Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin

Pregabalina, substancja czynna preparatu Pregabalin Stada, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa. Badania te obejmowały szereg aspektów, w tym tolerancję, potencjalną toksyczność, wpływ na rozrodczość oraz potencjał genotoksyczny i karcynogenny.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Jednakże w badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te objawiały się:

• zmniejszeniem aktywności
• nadmierną aktywnością
• ataksją (zaburzeniami koordynacji ruchowej)

²

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.³

Teratogenność i toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne nie wykazały działań teratogennych pregabaliny u myszy, szczurów i królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów tych gatunków zwierząt.⁴

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów po ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Badania dotyczące wpływu na płodność wykazały niekorzystne działanie pregabaliny na płodność samców i samic szczurów, jednak tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i objawiał się wyłącznie:

• po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą, lub
• był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

W związku z tym opisane działania uznano za pozbawione znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Potencjał genotoksyczny

W kompleksowych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro (w warunkach laboratoryjnych poza organizmem żywym) jak i in vivo (w żywych organizmach) pregabalina nie wykazywała właściwości genotoksycznych. Oznacza to, że substancja nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.⁷

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach u myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (hemangiosarcoma). Analizy mechanizmów powstawania tych guzów u myszy wskazują na niegenotoksyczny mechanizm związany ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka.⁹

Na podstawie danych klinicznych uzyskanych podczas obserwacji krótkoterminowej i ograniczonych danych z obserwacji długoterminowej nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. W związku z tym nie ma dowodów, które mogłyby wskazywać na ryzyko występowania tych zmian u ludzi.¹⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych. Jednakże młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa wzrostu masy ciała)

¹¹

Wpływ na cykl rozrodczy zaobserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. Ponadto u młodych szczurów, 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, ten efekt nie był już zauważalny dziewięć tygodni po ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalność.¹²