Właściwości farmakokinetyczne
Pregabalin Stada 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się stabilnym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje podobne cechy zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów cierpiących na ból przewlekły. Zrozumienie farmakokinetyki pregabaliny jest kluczowe dla optymalizacji terapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po upływie 1 godziny od momentu podania, zarówno po dawce pojedynczej, jak i po wielokrotnym podaniu leku. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi ≥90%, co stanowi istotną cechę z punktu widzenia klinicznego. Co ważne, biodostępność ta nie zależy od wielkości zastosowanej dawki. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny (ustalony) stężeń leku w osoczu zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, po 24-48 godzinach.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z posiłkiem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia tego stężenia (tmax) do około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny z posiłkami nie wpływa w istotny klinicznie sposób na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina ma zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy), co jest istotne z punktu widzenia jej działania ośrodkowego. Dodatkowo substancja przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic zwierząt doświadczalnych.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w organizmie. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim, co jest korzystne z punktu widzenia przewidywalności działania i niewielkiego ryzyka interakcji metabolicznych. Badania z użyciem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit pregabaliny obecny w moczu to jej N-metylowa pochodna, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

Badania przedkliniczne nie wykazały przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereoizomerycznej cząsteczki.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego przede wszystkim przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Ze względu na dominującą drogę eliminacji przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów dializowanych konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania, zgodnie z wartościami klirensu kreatyniny przedstawionymi w charakterystyce produktu leczniczego.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są niewielkie i nie przekraczają 20%, co stanowi dodatkową zaletę z punktu widzenia klinicznego. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej.<sup data-drug="Pregabalin Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Dzięki tym korzystnym właściwościom farmakokinetycznym nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów, co ułatwia stosowanie leku w praktyce klinicznej.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje liniową zależność od klirensu kreatyniny. W związku z tym u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku, zgodnie z wartością klirensu kreatyniny. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu obniża się o około 50%, co wymaga podania dawki dodatkowej po zabiegu.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. W związku z tym u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat). Badania te dostarczyły cennych informacji o farmakokinetyce i tolerancji leku w populacji pediatrycznej.¹⁵

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był generalnie podobny we wszystkich badanych grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od momentu podania dawki leku.¹⁶

W każdej z badanych grup wiekowych wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki również w populacji pediatrycznej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynikało z wyższego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁷

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wykazywał zależność od wieku i wynosił średnio:

• od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na szybszą eliminację leku u młodszych dzieci.¹⁸

Analiza farmakokinetyczna populacji pediatrycznej wykazała dwie istotne współzmienne wpływające na farmakokinetykę pregabaliny:

• klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym
• masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym

Co ważne, zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁹

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy, co stanowi istotne ograniczenie wiedzy o stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny. Zjawisko to jest bezpośrednio skorelowane z obniżeniem klirensu kreatyniny związanym z procesem starzenia się organizmu. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny, zgodnie z wartościami klirensu kreatyniny.²¹

Kobiety karmiące piersią

Badania farmakokinetyczne pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) przeprowadzono u 10 kobiet w okresie laktacji, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie wpływała na farmakokinetykę pregabaliny, co jest istotną informacją dla lekarzy prowadzących terapię u kobiet karmiących piersią.²²

Pregabalina przenika do mleka ludzkiego, a jej średnie stężenie w stanie ustalonym stanowi około 76% stężenia osiąganego w osoczu matki. Na podstawie tych danych można oszacować dawkę przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki:

*przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę

Powyższe szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²³