Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy (kod ATC: N03AX16), jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Substancja aktywna wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwdrgawkowe poprzez specyficzny mechanizm działania, różniący ją od klasycznych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzez to wiązanie dochodzi do modyfikacji przepływu jonów wapniowych, co przekłada się na efekt przeciwbólowy i przeciwdrgawkowy.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność kliniczna pregabaliny została potwierdzona w leczeniu bólu neuropatycznego w kilku modelach klinicznych. Badania wykazały efektywność leku w takich jednostkach chorobowych jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia po przebytym półpaścu oraz w bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych o różnym schemacie dawkowania. Badania trwające do 13 tygodni stosowały dawkowanie dwa razy na dobę (BID), natomiast badania trwające do 8 tygodni wykorzystywały schemat dawkowania trzy razy na dobę (TID). Analiza porównawcza wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzują się zbliżonym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Kluczową obserwacją z badań klinicznych trwających do 12 tygodni było szybkie wystąpienie efektu przeciwbólowego. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w trakcie pierwszego tygodnia terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania. Dotyczyło to zarówno bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego uzyskano znaczącą poprawę u pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do grupy placebo. Poprawę definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% osiągnęło 35% pacjentów przyjmujących pregabalinę wobec 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności jako działania niepożądanego, poprawę odnotowano u 33% leczonych pregabaliną i 18% otrzymujących placebo. Jeszcze wyraźniejszą różnicę zaobserwowano w podgrupie pacjentów doświadczających senności – poprawę uzyskało 48% pacjentów leczonych pregabaliną wobec zaledwie 16% przyjmujących placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego kontrolowane badanie kliniczne również wykazało przewagę pregabaliny nad placebo. Poprawę zdefiniowaną jako zmniejszenie punktacji w skali nasilenia bólu o co najmniej 50% uzyskało 22% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona z zastosowaniem pregabaliny była oceniana w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, porównano schematy dawkowania BID i TID, stwierdzając ich podobną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.⁸

Istotnym parametrem oceny skuteczności w leczeniu padaczki jest czas do wystąpienia poprawy. W przypadku pregabaliny zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów padaczkowych już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia, co świadczy o szybkim początku działania leku.⁹

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny jako składnika terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i tolerancji obejmujące pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65). Obserwowane działania niepożądane były zbliżone do tych występujących u pacjentów dorosłych.¹⁰

Ocena pregabaliny w populacji pediatrycznej objęła szereg badań klinicznych:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio, 54 i 431 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych w populacji pediatrycznej niż u dorosłych pacjentów z padaczką, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat, zastosowano trzy schematy dawkowania:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosił:

• 40,6% w grupie pregabaliny 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie pregabaliny 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na istotną statystycznie przewagę wyższej dawki pregabaliny nad placebo.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujące schematy dawkowania:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Analizując medianę całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej, zaobserwowano następujące wartości:

Istotną statystycznie przewagę nad placebo (p = 0,0223) wykazała tylko dawka 14 mg/kg mc./dobę, która znacząco zmniejszała przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych. Nie zaobserwowano podobnej poprawy w grupie otrzymującej niższą dawkę pregabaliny (7 mg/kg mc./dobę).¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu uczestniczyło 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, z czego 66 pacjentów było w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup terapii wspomagającej:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był zbliżony we wszystkich grupach: 41,3% w grupie otrzymującej pregabalinę 5 mg/kg mc./dobę, 38,9% w grupie przyjmującej pregabalinę 10 mg/kg mc./dobę oraz 41,7% w grupie placebo, co nie wykazało przewagi pregabaliny nad placebo w tym typie napadów.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była oceniana w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym w schemacie dawkowania BID. Celem badania było porównanie skuteczności pregabaliny i lamotryginy w monoterapii u nowo zdiagnozowanych pacjentów. Punktem końcowym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w zakresie tego parametru. Niemniej jednak, oba leki charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Pregabalina została poddana ocenie w różnych typach badań klinicznych dotyczących uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD):

• sześć kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów, obejmujące 6-miesięczną fazę prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

We wszystkich tych badaniach zaobserwowano szybki początek działania przeciwlękowego. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, oceniane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni zaobserwowano istotną różnicę w skuteczności między pregabaliną a placebo. Poprawę definiowaną jako zmniejszenie całkowitej punktacji w skali HAM-A o co najmniej 50% od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego uzyskało 52% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych zidentyfikowano przypadki niewyraźnego widzenia u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia, co wskazuje na jego przejściowy charakter.¹⁸

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono kompleksową ocenę okulistyczną obejmującą ponad 3600 pacjentów. Badania okulistyczne obejmowały:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Analiza wyników wykazała:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe wyniki wskazują na niewielkie różnice między grupami, które nie sugerują istotnego klinicznie wpływu pregabaliny na parametry okulistyczne.¹⁹