Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się podobnymi parametrami zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym pozostaje jednolita we wszystkich tych grupach klinicznych.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, pozostając niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny po wielokrotnym podaniu leku zostaje osiągnięty w ciągu 24-48 godzin.²

Jednoczesne podawanie pregabaliny z pokarmem wpływa na parametry wchłaniania leku, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Substancja przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w nieistotnym stopniu. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji. N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowiąca główny metabolit obecny w moczu, stanowiła zaledwie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano racemizacji, czyli przechodzenia form pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny.⁶

Ze względu na dominującą drogę eliminacji przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki. Dodatkowo, u pacjentów poddawanych hemodializie należy podać dawkę dodatkową po zakończeniu zabiegu, gdyż podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu obniża się o około 50%.⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy. Międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych są niewielkie (poniżej 20%). Farmakokinetyka po wielokrotnym podaniu dawek jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta przewidywalność eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Pregabalin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Podczas zabiegu hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia o około 50% po 4-godzinnym zabiegu. Biorąc pod uwagę, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością tego narządu konieczne jest zmniejszenie dawki zgodnie z zaleceniami. Ponadto, po zakończeniu zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na stężenie pregabaliny w osoczu.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Po podaniu doustnym na czczo czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od momentu podania.¹²

Parametry Cmax i AUC dla pregabaliny wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była o 30% niższa u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynikało to z większego o 43% klirensu pregabaliny skorygowanego względem masy ciała w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁴

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁵

Należy podkreślić, że nie określono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, charakterystycznym dla procesu starzenia. W związku z tym może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek.¹⁷

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały pregabalinę w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Stwierdzono, że laktacja miała niewielki lub żaden wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁸

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku stanowiło około 76% stężenia w osoczu matki. Szacowana dawka leku przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dobowego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) wynosi 0,31 mg/kg mc./dobę przy dawce matczynej 300 mg/dobę oraz 0,62 mg/kg mc./dobę przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią zaledwie około 7% łącznej dobowej dawki przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹⁹