Wprowadzenie do danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pregabaliny, substancji czynnej preparatu Pregabalin Reddy, obejmują szereg badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych. Badania te miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania leku przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem ludzi i dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem pregabaliny.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jednak w badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych u szczurów i małp, zaobserwowano istotny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Objawiało się to w postaci zmniejszonej aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji.²

Wpływ na siatkówkę

Interesującym spostrzeżeniem z badań długoterminowych było działanie pregabaliny na siatkówkę oka. U starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na dawki pregabaliny 5-krotnie lub więcej przekraczające średnią ekspozycję u ludzi stosujących maksymalne dawki kliniczne.³

Wpływ na rozród i teratogenność

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego pregabaliny u myszy, szczurów i królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów zwierząt doświadczalnych w standardowych warunkach badawczych.⁴

Jednakże toksyczność względem płodów zaobserwowano u szczurów i królików, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.^{Wpływ na płodność}

Badania przedkliniczne wykazały również niekorzystny wpływ na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów, jednak tylko w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. U samców szczurów zaobserwowano niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak efekt ten był przemijający i występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu uznano te działania za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

W kompleksowych badaniach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷

Dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny przeprowadzono na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

Natomiast u myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi, jednak przy większych ekspozycjach odnotowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Dlatego nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o zwiększonym ryzyku karcynogennym u ludzi.⁹

Wpływ na organizmy młode

Szczególną uwagę poświęcono badaniom wpływu pregabaliny na organizmy młodych zwierząt. Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych, jednakże stwierdzono, że młode osobniki są bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁰

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Nadreaktywność
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹¹

Wpływ na reakcje słuchowe

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach wpływu pregabaliny na funkcje słuchowe u młodych szczurów. U osobników eksponowanych na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk 1-2 tygodnie po ekspozycji. Efekt ten miał charakter przejściowy, ponieważ dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pregabaliny, zawartej w preparacie Pregabalin Reddy, wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa w dawkach stosowanych klinicznie. Większość obserwowanych efektów niepożądanych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Przeprowadzone badania wykazały brak działania genotoksycznego i teratogennego, a potencjalne ryzyko karcynogenne jest oceniane jako niskie. Szczególnej uwagi wymagają jednak dane dotyczące wpływu na organizmy młode oraz potencjalne efekty przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki leku.¹³