Właściwości farmakodynamiczne
Pragiola 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny – wprowadzenie

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbólowe, podgrupy inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, kod ATC: N02BF02. Strukturalnie jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a jej dokładna nazwa chemiczna to kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny wynikają z jej specyficznego mechanizmu działania oraz wpływu na określone struktury ośrodkowego układu nerwowego.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest jej oddziaływanie na kanały wapniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Pregabalina wiąże się selektywnie z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę potencjału błonowego. Poprzez to wiązanie modyfikuje funkcję kanałów wapniowych, co prowadzi do zmniejszonego napływu jonów wapnia do neuronów i w konsekwencji zmniejszenia nadpobudliwości neuronalnej w różnych obszarach mózgu i rdzenia kręgowego.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wykazano jej efektywność szczególnie w trzech głównych postaciach bólu neuropatycznego: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań na innych modelach bólu neuropatycznego.³

W ocenie klinicznej pregabaliny przeprowadzono 10 kontrolowanych badań z zastosowaniem różnych schematów dawkowania. Badania trwające do 13 tygodni wykorzystywały dawkowanie dwa razy na dobę (BID), natomiast badania trwające do 8 tygodni stosowały dawkowanie trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że zarówno schematy dawkowania BID, jak i TID charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa oraz skuteczności terapeutycznej.⁴

Istotną obserwacją kliniczną jest szybki początek działania przeciwbólowego pregabaliny. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w przypadku bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Co więcej, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania, co wskazuje na stabilność działania przeciwbólowego pregabaliny w dłuższym horyzoncie czasowym.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazała, że 35% pacjentów leczonych pregabaliną doświadczyło poprawy o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Interesujące jest to, że skuteczność leku różniła się w zależności od występowania senności jako działania niepożądanego. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, poprawę o co najmniej 50% zaobserwowano u 33% osób przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów w grupie placebo. Natomiast wśród pacjentów odczuwających senność, odpowiednio 48% leczonych pregabaliną i 16% przyjmujących placebo wykazało podobny stopień poprawy.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność pregabaliny w ośrodkowym bólu neuropatycznym wyniki również były korzystne. U 22% pacjentów leczonych pregabaliną stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo taki efekt wystąpił jedynie u 7% badanych.⁷

Padaczka

Pregabalina została również zbadana pod kątem skuteczności w leczeniu padaczki jako terapia skojarzona. Przeprowadzono 3 kontrolowane badania kliniczne trwające 12 tygodni, podczas których pregabalinę podawano według schematu dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, zarówno schemat dawkowania dwa razy na dobę, jak i trzy razy na dobę wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności. Efekt przeciwpadaczkowy pregabaliny obserwowano bardzo szybko – redukcja częstości napadów padaczkowych była widoczna już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia i młodzieży. Prowadzone były jednak badania na populacji pediatrycznej. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji obejmującym pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) zaobserwowano, że profil działań niepożądanych był podobny do występującego u pacjentów dorosłych.⁹

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w populacji pediatrycznej przeprowadzono kilka badań klinicznych:¹⁰

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio, 54-osobowej i 431-osobowej grupy dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Powyższe badania wykazały, że u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych pacjentów z padaczką występowały takie działania niepożądane jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹¹

W trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) przydzielono do jednej z trzech grup:¹²

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Grupa placebo

Wyniki pokazały, że odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs. placebo), 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs. placebo) oraz 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki, przy czym istotną statystycznie skuteczność wykazano tylko dla wyższej dawki.¹³

W kolejnym, 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat przypisano do jednej z trzech grup:¹⁴

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• Grupa placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:¹⁵

• 4,7 i 3,8 w grupie pacjentów otrzymujących pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• 5,4 i 1,4 w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• 2,9 i 2,3 w grupie otrzymującej placebo

Analiza statystyczna wykazała, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w niższej dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Podobnie jak w przypadku pacjentów starszych, potwierdzono zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki.¹⁶

Zbadano również skuteczność pregabaliny u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:¹⁷

• Grupa leczona pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) jako terapią wspomagającą
• Grupa leczona pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) jako terapią wspomagającą
• Grupa otrzymująca placebo jako terapię wspomagającą

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił odpowiednio 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę, 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę oraz 41,7% w grupie otrzymującej placebo. Wyniki te nie wykazały istotnej przewagi pregabaliny nad placebo w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.¹⁸

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Ocenę pregabaliny w monoterapii przeprowadzono w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym, trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Mimo to, zarówno pregabalina, jak i lamotrygina cechowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione

Pregabalina wykazuje również skuteczność w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD). Jej działanie przeciwlękowe oceniano w szeregu badań klinicznych:²⁰

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego i padaczki, również w terapii zaburzeń lękowych uogólnionych obserwowano szybki początek działania pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.²¹

Analiza skuteczności w kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) wykazała, że poprawa o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego obserwowana była u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i tylko u 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te potwierdzają istotną skuteczność pregabaliny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych.²²

Działania niepożądane okulistyczne

W trakcie badań klinicznych pregabaliny zaobserwowano wpływ leku na narząd wzroku. W kontrolowanych badaniach stwierdzono, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Co istotne, objaw ten ustępował u większości pacjentów w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.²³

W celu dogłębnej oceny bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny, u ponad 3600 pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono specjalistyczne badania okulistyczne obejmujące:²⁴

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Analiza wyników tych badań wykazała następujące zmiany:²⁵

Warto zauważyć, że różnice między grupą pregabaliny a placebo były relatywnie niewielkie, a w przypadku zmian w badaniach dna oka odsetek był nawet niższy w grupie pregabaliny. Wyniki te wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny, zwłaszcza jeśli weźmie się pod uwagę odwracalność objawu niewyraźnego widzenia w trakcie kontynuacji leczenia.²⁶