Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pragiola, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje podobieństwo u różnych grup pacjentów. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest porównywalna zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów cierpiących na ból przewlekły. ¹

Wchłanianie i biodostępność

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielokrotnym dawkowaniu. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, a co istotne z klinicznego punktu widzenia – nie zależy od wielkości podanej dawki. ²

Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, w czasie od 24 do 48 godzin. Istotnym aspektem klinicznym jest wpływ pokarmu na wchłanianie pregabaliny. Podawanie leku wraz z posiłkiem zmniejsza szybkość wchłaniania, co objawia się redukcją Cmax o około 25-30% oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że przyjmowanie pregabaliny podczas posiłku nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień jej wchłaniania. ³

Dystrybucja w organizmie

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina wykazuje zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma kluczowe znaczenie dla jej działania na ośrodkowy układ nerwowy. Pregabalina przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. ⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co ogranicza ryzyko interakcji wynikających z wypierania innych leków z połączeń z białkami. ⁵

Metabolizm

Pregabalina podlega metabolizmowi w stopniu nieistotnym w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowił jedynie 0,9% dawki wykrywanej w moczu. ⁶

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano zjawiska przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co potwierdza stabilność stereoizomeryczną leku. ⁷

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego przede wszystkim przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny wykazują wprost proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. ⁸

W związku z wydalaniem nerkowym pregabaliny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych zabiegom hemodializy, konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania. ⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych, farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są stosunkowo niewielkie i nie przekraczają 20%. <sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (10

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. ¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu, co eliminuje potrzebę dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta. ¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co odzwierciedla dominującą rolę wydalania nerkowego w eliminacji leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%. ¹³

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji pregabaliny, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, natomiast po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową. ¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, to biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenia pregabaliny w osoczu. ¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny pregabaliny został zbadany u dzieci i młodzieży z padaczką, stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Badania objęły różne grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat. ¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był generalnie podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki. ¹⁷

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla pregabaliny wykazywały wzrost liniowy wraz ze zwiększaniem dawki we wszystkich grupach wiekowych. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg, co wynika z faktu, że u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy. ¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji u dzieci różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio:

• od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹⁹

W analizie farmakokinetycznej populacji wykazano, że klirens kreatyniny był istotnym czynnikiem wpływającym na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były porównywalne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych. ²⁰

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy. ²¹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem. Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny typowym dla starzenia się organizmu. U pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje związane z wiekiem obniżenie czynności nerek, może być konieczne dostosowanie dawki pregabaliny. ²²

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Farmakokinetyka pregabaliny została zbadana u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Badania wykazały, że laktacja miała niewielki wpływ (lub żaden) na farmakokinetykę pregabaliny. ²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia obecnego w osoczu matki. Szacunkowa dawka leku przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg/dobę) została określona na:

• 0,31 mg/kg/dobę – przy dawce przyjmowanej przez matkę wynoszącej 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg/dobę – przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę

Powyższe szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg. ²⁴

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych pregabaliny