Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pragiola 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej leku Pragiola, opierają się na szeregu badań farmakologicznych oraz toksykologicznych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań pozwalają na ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Obserwacje te stanowią podstawę do uznania profilu bezpieczeństwa leku za akceptowalny w warunkach standardowego stosowania terapeutycznego.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem wielokrotnych dawek pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ substancji na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się poprzez zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Należy podkreślić, że objawy te występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

U młodych szczurów po podaniu dawek terapeutycznych obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN w postaci nadpobudliwości psychoruchowej i bruksizmu (zgrzytania zębami), a także przejściowe zahamowanie tempa przyrostu masy ciała. Warto odnotować, że młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny w porównaniu do osobników dorosłych, mimo iż jakościowo rodzaje toksyczności nie różniły się między tymi grupami.⁴

Interesującym zjawiskiem neurologicznym zaobserwowanym u młodych szczurów było osłabienie reakcji na dźwięk, które występowało 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi. Efekt ten miał jednak charakter przemijający i nie był już widoczny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji.⁵

Wpływ na siatkówkę

Długotrwała ekspozycja na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) wiązała się ze zwiększoną częstością występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Zjawisko to obserwowano często w tej grupie zwierząt.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące potencjalnego wpływu pregabaliny na rozrodczość i rozwój dostarczyły następujących informacji:

• Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) u myszy, szczurów ani królików.⁷
• Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁸
• W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>9}
• Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁰

W zakresie wpływu na płodność stwierdzono, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Negatywny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i obserwowano go tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego względu działania te uznano za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.¹¹

Genotoksyczność

Seria testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazała, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Oznacza to brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa każdego leku.¹²

Badania karcynogenności

Potencjał karcynogenny pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. Wyniki tych badań były następujące:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nowotworowych nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹³
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁴
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁵

Analiza mechanizmów powstawania guzów u myszy pod wpływem pregabaliny wskazuje na niegenotoksyczne podłoże tego zjawiska. Jako prawdopodobny mechanizm wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych oraz ograniczonych obserwacjach długoterminowych u szczurów i ludzi nie stwierdzono zmian w płytkach krwi podobnych do tych obserwowanych u myszy. Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów wskazujących na ryzyko karcynogenne pregabaliny u ludzi.¹⁶