Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Poltram Combo zawiera połączenie dwóch substancji czynnych: tramadolu chlorowodorku (37,5 mg) oraz paracetamolu (325 mg) w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych obu składników, zarówno przy podawaniu osobno, jak i w formie tego złożonego produktu leczniczego.¹

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki

Tramadol jest podawany w postaci racemicznej, a zarówno formy [-] i [+] tramadolu, jak i jego metabolit M1 mogą być wykrywane we krwi. Należy zwrócić uwagę, że pomimo szybkiego wchłaniania tramadolu, proces ten przebiega wolniej niż w przypadku paracetamolu, a okres półtrwania tramadolu jest odpowiednio dłuższy.²

Po jednorazowym doustnym podaniu tabletki Poltram Combo, maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągane są po 1,8 godz. dla [(+)-tramadol/(−)-tramadol] oraz po 0,9 godz. dla paracetamolu. Średnie okresy półtrwania (t½) wynoszą 5,1/4,7 godz. dla obu form tramadolu i 2,5 godz. dla paracetamolu.³

Istotne jest, że badania farmakokinetyczne przeprowadzane na zdrowych ochotnikach, którym podawano produkt leczniczy zawierający kombinację tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) – zarówno jednorazowo, jak i wielokrotnie – nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych przy podawaniu każdej z tych substancji osobno.⁴

Wchłanianie tramadolu i paracetamolu

Tramadol w postaci racemicznej jest wchłaniany szybko i prawie całkowicie po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność po jednorazowej dawce doustnej 100 mg wynosi około 75%. Warto zaznaczyć, że podczas podawania długotrwałego biodostępność tramadolu zwiększa się do około 90%.⁵

Paracetamol po doustnym podaniu tabletki Poltram Combo wchłaniany jest szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga w ciągu 1 godziny, a czas ten nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podanie doustne produktu Poltram Combo z pokarmem nie ma istotnego wpływu na szczytowe stężenia substancji czynnych w osoczu krwi ani na stopień wchłaniania tramadolu lub paracetamolu. Z tego powodu produkt leczniczy Poltram Combo może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort terapii pacjenta.⁷

Dystrybucja substancji czynnych

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, co odzwierciedla jego pozorna objętość dystrybucji (Vd,β) wynosząca 203 ± 40 l. Z białkami osocza wiąże się w około 20%, co wskazuje na niski stopień wiązania i potencjalnie niskie ryzyko interakcji wypierających z innymi lekami.⁸

Paracetamol jest szeroko dystrybuowany do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol charakteryzuje się względnie niskim stopniem wiązania z białkami osocza – około 20%.⁹

Metabolizm składników produktu leczniczego

Metabolizm tramadolu

Tramadol po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi. Około 30% przyjętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% jest wydalane w postaci metabolitów. Metabolizm tramadolu obejmuje dwa główne szlaki:¹⁰

• O-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP2D6, prowadzącą do powstania metabolitu M1
• N-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP3A, prowadzącą do powstania metabolitu M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Warto podkreślić, że na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu może wpływać zahamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 uczestniczących w metabolizmie tramadolu.¹¹

Okres półtrwania metabolitu M1 w osoczu krwi wynosi 7 godzin. Co istotne, metabolit M1 wykazuje właściwości przeciwbólowe, a jego siła działania jest większa niż substancji macierzystej. Jednakże stężenia metabolitu M1 w osoczu są kilkakrotnie mniejsze niż stężenia tramadolu. Nie jest prawdopodobne, aby po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego udział metabolitu M1 w działaniu klinicznym zmieniał się.¹²

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne:¹³

• sprzęganie z kwasem glukuronowym
• sprzęganie z resztą kwasu siarkowego

Szlak sprzęgania z kwasem siarkowym łatwo ulega wysyceniu po podaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny. Niewielka frakcja paracetamolu (mniej niż 4%) podlega metabolizmowi przez cytochrom P450, prowadząc do powstania aktywnego metabolitu pośredniego – N-acetylo-p-benzochinoiminy. W normalnych warunkach ten potencjalnie toksyczny metabolit jest szybko unieczynniany przez zredukowany glutation i wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną lub kwasem merkapturowym.¹⁴

W przypadku przyjęcia dużych dawek paracetamolu ilość tego potencjalnie hepatotoksycznego metabolitu znacząco się zwiększa, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby przy wyczerpaniu rezerw glutationu.¹⁵

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja tramadolu

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Eliminacja paracetamolu

Okres półtrwania paracetamolu wynosi około 2 do 3 godzin u osób dorosłych. Zauważono, że czas ten ulega skróceniu u dzieci i wydłużeniu u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby.¹⁷

Paracetamol jest wydalany głównie w postaci metabolitów – glukuronianów i siarczanów, a proporcja między nimi zależy od zastosowanej dawki. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁸

Wpływ niewydolności nerek na eliminację

W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu ulega wydłużeniu. Jest to istotna informacja kliniczna, sugerująca potrzebę modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Porównanie parametrów farmakokinetycznych