Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polpril

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania ramiprylu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących zarówno badania toksyczności ostrej, jak i przewlekłej, a także ocenę wpływu na reprodukcję i potencjał mutagenny.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach i psach nie wykazały toksycznego działania ramiprylu podawanego drogą doustną, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej w przypadku jednorazowego podania.²

Badania toksyczności przewlekłej

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności przewlekłej po doustnym podaniu ramiprylu u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp.³ We wszystkich tych badaniach zaobserwowano charakterystyczne zmiany związane z mechanizmem działania leku:

• U wszystkich trzech gatunków stwierdzono zaburzenia równowagi elektrolitowej⁴
• Zmiany w morfologii krwi występowały u szczurów, psów i małp⁵
• U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego przy stosowaniu wysokich dawek ramiprylu wynoszących 250 mg/kg na dobę, co jest efektem farmakodynamicznym substancji czynnej⁶

W badaniach określono również dawki, które były dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt, bez szkodliwego wpływu na organizm:

Powyższe dawki stanowią poziom, przy którym nie obserwowano szkodliwego wpływu ramiprylu na badane organizmy.⁷

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Kompleksowe badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach. W żadnym z tych badań nie stwierdzono właściwości teratogennych ramiprylu, co wskazuje na brak potencjału wywoływania wad rozwojowych u płodów badanych gatunków.⁸

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach obu płci nie zaobserwowano upośledzenia zdolności rozrodczych.⁹

Jednakże wykazano specyficzne działanie niepożądane w przypadku podawania ramiprylu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji. Przy dawkach dobowych większych lub równych 50 mg/kg masy ciała obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁰

Badania na młodych zwierzętach

Szczególną wrażliwość na działanie ramiprylu wykazano u bardzo młodych szczurów. Pojedyncza dawka ramiprylu podana tym zwierzętom powodowała nieodwracalne uszkodzenie nerek, co wskazuje na zwiększoną podatność niedojrzałych narządów na działanie inhibitorów ACE.¹¹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu, wykorzystując różne systemy testowe. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały brak właściwości mutagennych oraz genotoksycznych substancji czynnej, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania ramiprylu w kontekście potencjalnego działania uszkadzającego materiał genetyczny.¹²