Właściwości farmakodynamiczne
Polpril 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Polpril 2,5 mg

Ramipryl, substancja czynna leku Polpril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), o kodzie ATC C09AA05. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku, ich mechanizmu działania oraz efektów klinicznych w różnych wskazaniach medycznych.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym. Ponadto, enzym ten uczestniczy w rozkładzie bradykininy, która ma właściwości naczyniorozkurczowe.²

Zahamowanie tworzenia angiotensyny II oraz zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Warto zauważyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i niską aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Co istotne, nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.⁴

Lek powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca. Charakterystyka czasowa działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:⁵

• Efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki jest obserwowalny już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku⁶
• Maksymalny efekt po podaniu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3-6 godzin od doustnego przyjęcia⁷
• Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁸
• Maksymalny efekt hipotensyjny w terapii ciągłej pojawia się zwykle po 3-4 tygodniach leczenia⁹

Badania wykazały, że działanie hipotensyjne ramiprylu utrzymuje się w terapii długotrwałej (trwającej 2 lata). Istotną cechą kliniczną leku jest fakt, że nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia, co jest korzystne dla bezpieczeństwa pacjentów.¹⁰

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), którzy są leczeni diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Badania potwierdziły korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne serca, w tym:¹¹

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• obniżenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• podwyższenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.¹²

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została udowodniona w dużym badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Do badania włączano osoby z:¹³

• chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• cukrzycą z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka:
  • udokumentowana mikroalbuminuria
  • nadciśnienie tętnicze
  • podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
  • obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości
  • palenie papierosów

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania:¹⁴

• zawałów mięśnia sercowego
• zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• udarów

Efekty te były istotne zarówno analizowane pojedynczo, jak i łącznie jako pierwotne złożone punkty końcowe.

W badaniu MICRO-HOPE, będącym częścią badania HOPE, oceniano wpływ ramiprylu na rozwój nefropatii u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyniki wykazały, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹⁵

Badanie REIN (wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą) oceniało wpływ ramiprylu na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, z łagodnym (1-3 g/24 godz.) lub ciężkim (≥3 g/24 godz.) białkomoczem.^{1 i 16}

Analiza w podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazała, że średnie obniżenie GFR na miesiąc było znacząco niższe u osób leczonych ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu do placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, jedynie 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 45,5% (p=0,02).¹⁷

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po ostrym zawale mięśnia sercowego oceniano w badaniu AIRE, obejmującym ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3-10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.¹⁸

Wyniki badania po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy wykazały, że umieralność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).¹⁹

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami

Wyniki badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D dostarczyły istotnych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:²⁰

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych²¹
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową²²

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze.²³

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają zastosowanie również do ramiprylu. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:²⁵

• zwiększonej częstości zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren
• częstszego występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Ocena skuteczności ramiprylu u dzieci i młodzieży została przeprowadzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych:²⁶

Pierwsze badanie objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego) w wieku 6-16 lat, którzy otrzymywali trzy poziomy dawek ramiprylu (niską, średnią i wysoką), obliczonych na podstawie masy ciała, aby uzyskać stężenia osoczowe ramiprylatu odpowiadające dawkom 1,25 mg, 5 mg i 20 mg stosowanym u dorosłych. Po 4 tygodniach leczenia ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast powodował redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego przy najwyższej dawce. U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym zarówno średnia, jak i wysoka dawka ramiprylu skutecznie redukowały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi.²⁷

Drugie badanie, 4-tygodniowe randomizowane, w którym uczestniczyło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), oceniało efekty odstawienia leku. W badaniu tym zaobserwowano niewielki, ale nieistotny statystycznie ponowny wzrost zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, we wszystkich trzech badanych grupach dawek ramiprylu (niskiej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg i wysokiej: 5-20 mg, obliczonych na podstawie masy ciała).²⁸

Warto podkreślić, że w badanej populacji pediatrycznej nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki ramiprylu.²⁹