Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Polpril (2,5 mg, kapsułki twarde), obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę każdego z tych procesów, które determinują losy leku w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne ramiprylu w osoczu jest osiągane w ciągu jednej godziny od przyjęcia leku. Efektywność wchłaniania, określana na podstawie wydalania zwrotnego z moczem, wynosi minimum 56%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na stopień wchłaniania ramiprylu.¹

Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, będącego jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, są osiągane po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około czwartego dnia leczenia.²

Dystrybucja

Ramipryl charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 73%. Natomiast jego aktywny metabolit – ramiprylat – wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu, na poziomie około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami może wpływać na dystrybucję i aktywność obu związków w organizmie.³

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do ramiprylatu, a następnie do innych metabolitów: estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego oraz glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu. Spośród tych metabolitów jedynie ramiprylat wykazuje aktywność farmakologiczną.⁴

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Kinetyka eliminacji ramiprylatu z osocza ma charakter wielofazowy. Związane jest to ze specyficznym mechanizmem działania ramiprylatu, który silnie i wysycalnie wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), a następnie powoli dysocjuje od tego enzymu. Ta właściwość powoduje występowanie przedłużonej fazy końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach ramiprylatu w osoczu.⁵

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wynika z ograniczonej zdolności enzymu ACE do wiązania ramiprylatu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Karmienie piersią

Badania farmakokinetyczne dotyczące przenikania ramiprylu do mleka kobiecego wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg, nie wykryto ramiprylu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku na jego przenikanie do mleka nie został dokładnie zbadany.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydzielanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego jest podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Te zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością nerek mogą wymagać modyfikacji dawkowania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu. Jest to spowodowane obniżoną aktywnością esteraz wątrobowych, które są odpowiedzialne za tę przemianę. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest podwyższone. Interesującym aspektem jest fakt, że mimo zaburzeń metabolizmu, stężenia maksymalne ramiprylatu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Badania wykazały, że po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Szczytowe stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin po podaniu.¹⁰

W badaniach tych stwierdzono, że klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z wielkością dawki (p<0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.<sup data-drug="Polpril" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p11

Istotną obserwacją z punktu widzenia dawkowania u dzieci jest fakt, że stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny z ekspozycją u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast stosowanie wyższej dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci skutkowało poziomem ekspozycji przewyższającym ten, który uzyskuje się po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dla dorosłych (10 mg na dobę).¹²