Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Polfilin 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polfilin

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pentoksyfiliny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Polfilin (20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji). Dane obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej oraz ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego i wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność ostra

W badaniach przedklinicznych wykazano, że toksyczność ostra pentoksyfiliny zależy od drogi podania substancji. Wartości toksyczności ostrej u gryzoni przedstawiają się następująco:²

U ludzi dawki rzędu 80 mg/kg masy ciała podane doustnie wywołują objawy ostrego zatrucia, które zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie dotyczącym przedawkowania.³

Toksyczność przewlekła

Długoterminowe badania toksyczności pentoksyfiliny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. W badaniach toksyczności przewlekłej trwających 12 miesięcy nie stwierdzono uszkodzeń narządów u szczurów otrzymujących pentoksyfilinę w dawkach do 1000 mg/kg masy ciała na dobę oraz u psów otrzymujących dawki do 100 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Należy jednak zauważyć, że po zastosowaniu znacznie większych dawek u psów obserwowano działania niepożądane. U niektórych psów, którym podawano przez 1 rok pentoksyfilinę w dawkach 320 mg/kg masy ciała i większych, stwierdzono następujące objawy:⁵

• Zaburzenia koordynacji ruchowej – objawiające się nieprawidłowościami w poruszaniu się
• Niewydolność krążenia – związana z upośledzeniem funkcji układu sercowo-naczyniowego
• Krwotoki – będące wynikiem zaburzeń hemostazy
• Obrzęk płuc – patologiczne nagromadzenie płynu w tkance płucnej
• Obecność komórek olbrzymich – widoczne w badaniach mikroskopowych zmiany cytologiczne

Rakotwórczość i mutagenność

Przeprowadzono szczegółowe badania potencjału rakotwórczego pentoksyfiliny na modelach zwierzęcych. Substancję podawano myszom i szczurom przez 18 miesięcy w dawkach do 570 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku szczurów obserwację kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy po zakończeniu podawania leku.⁶

Wyniki badań wykazały, że:⁷

• U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego pentoksyfiliny
• U samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka

Znaczenie obserwacji dotyczącej gruczolakowłókniaków sutka w odniesieniu do stosowania leku u ludzi jest niejasne. Zmiany te występowały w małej skali, a wiadomo również, że u starych samic szczurów statystycznie znamiennie zwiększa się liczba łagodnych gruczolakowłókniaków sutka, co może być naturalnym procesem związanym z wiekiem.⁸

W zakresie potencjału mutagennego pentoksyfiliny przeprowadzono szereg standardowych testów genotoksyczności, w tym:⁹

• Test Amesa – badający mutacje powrotne w szczepach bakterii Salmonella typhimurium
• Test mikrojąderkowy – oceniający uszkodzenia chromosomów
• Test UDS (nieplanowanej syntezy DNA) – wykrywający naprawę DNA po jego uszkodzeniu

Żaden z przeprowadzonych testów nie wykazał działania mutagennego pentoksyfiliny, co sugeruje brak potencjału genotoksycznego substancji.¹⁰

Wpływ na rozrodczość

Wpływ pentoksyfiliny na funkcje rozrodcze zbadano kompleksowo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, myszach, królikach i psach.¹¹

Wyniki badań nie wykazały:¹²

• Działania teratogennego – wpływu na rozwój płodu prowadzącego do wad rozwojowych
• Działania embriotoksycznego – toksycznego wpływu na zarodek
• Wpływu na płodność – zaburzeń zdolności rozrodczych

Jedyny zaobserwowany efekt niepożądany dotyczył podawania bardzo dużych dawek pentoksyfiliny, po których obserwowano częstsze obumieranie płodów.¹³

Istotna z klinicznego punktu widzenia jest również informacja, że pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴