Właściwości farmakodynamiczne
Plerixafor Zentiva 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne pleryksaforu

Pleryksafor, jako substancja aktywna leku Plerixafor Zentiva (20 mg/ml), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunostymulujących, w podgrupie „Inne leki immunostymulujące” (kod ATC: L03AX16). Jest związkiem o specyficznym i ukierunkowanym działaniu na układ immunologiczny, w szczególności na proces mobilizacji komórek macierzystych.¹

Mechanizm działania

Pleryksafor jest pochodną bicyklamową, charakteryzującą się selektywnym i odwracalnym antagonizmem wobec receptora chemokinowego CXCR4. Jego działanie polega na blokowaniu wiązania ligandu macierzystego – zrębowego czynnika-1α (SDF-1α), znanego również jako CXCL12. Mechanizm zwiększenia leukocytozy i liczby krążących macierzystych komórek progenitorowych po zastosowaniu pleryksaforu opiera się na zerwaniu wiązania natywnego ligandu z receptorem CXCR4, co prowadzi do uwolnienia do krwi krążącej komórek dojrzałych i multipotencjalnych. Po podaniu pleryksaforu następuje mobilizacja prawidłowych funkcjonalnie komórek CD34+, które są zdolne do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że po zastosowaniu monoterapii pleryksaforem maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występuje w ciągu 6-9 godzin od podania leku. W przypadku skojarzenia pleryksaforu z G-CSF (czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów) u zdrowych ochotników obserwowano utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej przez 4 do 18 godzin po podaniu pleryksaforu, przy czym maksymalna odpowiedź była notowana między 10 a 14 godziną.³

Dawkowanie – farmakokinetyka i farmakodynamika

Porównanie farmakokinetyki i farmakodynamiki pleryksaforu w dawce 0,24 mg/kg mc. oraz dawki stałej 20 mg przeprowadzono w badaniu z udziałem pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (N=61) o masie ciała równej 70 kg lub mniejszej (średnia masa ciała: 63,7 kg, minimalna: 34,2 kg, maksymalna: 70 kg). Wykazano, że dawka stała 20 mg powodowała 1,43-krotnie zwiększoną ekspozycję na lek (AUC0-10h) w porównaniu z dawką 0,24 mg/kg mc. Ponadto, dawka stała 20 mg wykazała wyższy wskaźnik odpowiedzi (5,2% [60,0% wobec 54,8%] według lokalnych danych laboratoryjnych oraz 11,7% [63,3% wobec 51,6%] według centralnych danych laboratoryjnych) w osiąganiu docelowego poziomu ≥ 5 × 10⁶ komórek CD34+/kg mc. Mediana czasu do osiągnięcia tego poziomu wyniosła 3 dni w obu grupach, a profil bezpieczeństwa był porównywalny.⁴

Na podstawie tych wyników masa ciała 83 kg została wybrana jako punkt odcięcia dla zmiany dawkowania ze stałej dawki na dawkę opartą o masę ciała (83 kg mc. x 0,24 mg = 19,92 mg/kg mc.).⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne III fazy

Skuteczność i bezpieczeństwo pleryksaforu oceniono w dwóch randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną. Pacjenci z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego lub szpiczaka mnogiego otrzymywali pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. lub placebo wieczorem przed aferezą. Jednocześnie wszyscy pacjenci otrzymywali G-CSF codziennie rano w dawce 10 mikrogramów/kg mc. przez 4 dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu lub placebo oraz codziennie rano przed aferezą.⁶

Skuteczność u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym

W badaniu AMD3100-3101 przeprowadzonym u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym głównym parametrem skuteczności była optymalna liczba komórek CD34+ (≥5 x 10⁶ kom./kg) uzyskana w ciągu ≤4 dni aferezy. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ten parametr był znacząco wyższy w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF (57,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i G-CSF (18,9%), p<0,001.<sup data-drug="Plerixafor Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Parametr skuteczności […] Pleryksafor i G-CSF (n=150): 86 (57,3%) […] Placebo i G-CSF (n=148): 28 (18,9%) […] wartość p: 7

Również odsetek pacjentów, u których uzyskano minimalną liczbę komórek CD34+ (≥2 x 10⁶ kom./kg) w ciągu ≤4 dni aferezy po udanym wszczepieniu był istotnie wyższy w grupie leczonej pleryksaforem i G-CSF (84,0%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i G-CSF (43,2%), p<0,001.<sup data-drug="Plerixafor Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, u których uzyskano ≥2 x 106 kom./kg w ciągu ≤4 dni aferezy po udanym wszczepieniu: 126 (84,0%) 64 (43,2%) 8

Odsetek pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, u których uzyskano ≥5 x 10⁶ komórek CD34+/kg w kolejnych dniach aferezy, przedstawiał się następująco:

Skuteczność u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

W badaniu AMD3100-3102 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, głównym parametrem skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano optymalną liczbę komórek CD34+ (≥6 x 10⁶ kom./kg) w ciągu ≤2 dni aferezy. Ten parametr osiągnięto u znacząco większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF (70,3%) w porównaniu z grupą placebo i G-CSF (34,4%), p<0,001.<sup data-drug="Plerixafor Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Parametr skuteczności […] Pleryksafor i G-CSF (n=148): 104 (70,3%) […] Placebo i G-CSF (n=154): 53 (34,4%) […] wartość p: 9

Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których uzyskano ≥6 x 10⁶ komórek CD34+/kg w kolejnych dniach aferezy, przedstawiał się następująco:

Procedura ratunkowa

W badaniu AMD3100-3101, 62 pacjentów (10 z grupy pleryksafor + G-CSF i 52 z grupy placebo + G-CSF), u których nie udało się zmobilizować wystarczającej liczby komórek CD34+, zakwalifikowano do otwartej procedury ratunkowej z zastosowaniem pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF. W tej grupie u 55% pacjentów (34 z 62) udało się zmobilizować ≥2 x 10⁶/kg mc. komórek CD34+ i uzyskać skuteczne wszczepienie.¹⁰

W badaniu AMD3100-3102, 7 pacjentów (wszyscy z grupy placebo + G-CSF) otrzymało leczenie ratunkowe. W tej grupie u 100% pacjentów (7 z 7) zmobilizowano ≥2 x 10⁶/kg mc. komórek CD34+ i uzyskano skuteczne wszczepienie.¹¹

Wszczepienie i funkcje krwiotwórcze

W badaniach III fazy u wszystkich pacjentów, zarówno w grupie otrzymującej pleryksafor, jak i w grupie placebo, uzyskano podobną medianę czasu do wszczepienia neutrofilów (10-11 dni) oraz funkcji krwiotwórczej (18-20 dni), a także porównywalny czas przeżycia przeszczepu do 12 miesięcy.¹²

Podobne rezultaty w zakresie mobilizacji i wszczepienia uzyskano również w badaniach II fazy, w których pleryksafor podawano w dawce 0,24 mg/kg mc. rano w dniu aferezy lub wieczorem poprzedniego dnia u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego, ziarnicy złośliwej lub szpiczaka mnogiego.¹³

Wielokrotność zwiększenia liczby komórek CD34+

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano wielokrotność zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej (komórek/mikrolitr) w okresie 24 godzin od dnia przed pierwszą aferezą do momentu tuż przed analizą wyników pierwszej aferezy. Pierwszą dawkę pleryksaforu 0,24 mg/kg mc. lub placebo podawano na 10-11 godzin przed aferezą.¹⁴

Wyniki przedstawiały się następująco:

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pleryksaforu u dzieci w wieku 0 do 1 roku z mielosupresją spowodowaną chemioterapią nowotworów złośliwych, która wymaga autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pleryksaforu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży z guzami litymi (w tym nerwiakiem zarodkowym współczulnym (neuroblastoma), mięsakami, mięsakiem Ewinga) lub chłoniakiem, które kwalifikowały się do autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Z badania wykluczono pacjentów z białaczką, z utrzymującym się zajęciem szpiku kostnego w wysokim procencie przed mobilizacją lub pacjentów poddanych wcześniej przeszczepowi komórek macierzystych.¹⁶

W badaniu DFI12860 czterdziestu pięciu pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) randomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup:

• grupa otrzymująca pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. i standardową mobilizację (G-CSF z chemioterapią lub bez chemioterapii)
• grupa kontrolna otrzymująca tylko standardową mobilizację

Średni wiek pacjentów wynosił 5,3 lata (min:max 1:18) w ramieniu pleryksaforu i 4,7 lat (min:max 1:17) w ramieniu kontrolnym. Tylko jeden pacjent w wieku poniżej 2 lat został przydzielony do grupy leczonej pleryksaforem.¹⁷

Na początku badania stwierdzono brak równowagi pomiędzy grupami leczenia w liczbie komórek CD34+ we krwi obwodowej przed pierwszą aferezą (tj. przed podaniem pleryksaforu). W ramieniu pleryksaforu odnotowano mniejszą liczbę krążących komórek CD34+ we krwi obwodowej – mediana wynosiła 15 komórek/µl, w porównaniu z 35 komórkami/µl w ramieniu kontrolnym.¹⁸

Pierwotna analiza wykazała, że u 80% pacjentów w ramieniu pleryksaforu wystąpiło przynajmniej podwojenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej, obserwowane od rana w dniu poprzedzającym pierwszą planowaną aferezę do rana przed aferezą, w porównaniu z 28,6% pacjentów w ramieniu kontrolnym (p= 0,0019). Mediana wzrostu liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej od wartości wyjściowej do dnia aferezy w ramieniu pleryksaforu była 3,2-krotna w porównaniu z 1,4-krotną w ramieniu kontrolnym.¹⁹