Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Plerixafor Zentiva

Dane przedkliniczne dotyczące pleryksaforu obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, kancerogenności oraz wpływu na rozwój i rozród. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania leku Plerixafor Zentiva przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej na szczurach i myszach po podskórnym podaniu pleryksaforu w pojedynczej dawce zaobserwowano ciężkie, choć przemijające objawy nerwowo-mięśniowe. Do głównych objawów należały: brak koordynacji ruchowej, działanie uspokajające (zmniejszenie aktywności), duszność, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu lub na boku oraz kurcze mięśniowe. Efekty te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonej lub nieco większej niż ta obserwowana w badaniach klinicznych u ludzi.²

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek pleryksaforu u szczurów i psów stwierdzono:³

• Zwiększenie liczby krążących leukocytów – efekt obserwowany konsekwentnie u wszystkich badanych gatunków
• Zwiększone wydalanie wapnia i magnezu z moczem u psów i szczurów
• Nieznaczne zwiększenie masy śledziony u szczurów
• Biegunkę i tachykardię u psów

Badania histopatologiczne wykazały krwiotworzenie pozaszpikowe w wątrobie i śledzionie u psów i/lub szczurów. Zmiany te odzwierciedlają farmakologiczne działanie pleryksaforu na układ krwiotwórczy i mobilizację komórek macierzystych.⁴

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych osobnikach zwierząt, w tym miniaturowych świniach i szczurach. Wyniki tych badań były podobne do obserwacji u dorosłych zwierząt (myszy, szczury, psy). Co istotne, marginesy ekspozycji w badaniu młodych szczurów przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) były co najmniej 18 razy większe w porównaniu z największą kliniczną dawką pediatryczną stosowaną u dzieci w wieku do 18 lat, co sugeruje duży margines bezpieczeństwa dla zastosowania pediatrycznego.⁵

Bezpieczeństwo farmakologiczne

Badania receptorów in vitro ujawniły, że pleryksafor w stężeniu 5 mikrogramów/mL (kilkakrotnie większym niż maksymalne stężenie w organizmie człowieka) wykazuje umiarkowane lub silne powinowactwo do różnych receptorów zlokalizowanych głównie na presynaptycznych zakończeniach nerwowych w ośrodkowym i/lub obwodowym układzie nerwowym. Do tych receptorów należą:⁶

• Kanały wapniowe typu N
• Kanały potasowe SKCa
• Receptory histaminowe H3
• Receptory muskarynowe M1 i M2
• Receptory adrenergiczne α1B i α2C
• Receptory neuropeptydu Y/Y1
• Receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianowe)

Znaczenie kliniczne tych oddziaływań nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.⁷

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego przeprowadzone na szczurach wykazały depresyjny wpływ pleryksaforu na układ krążenia i oddychanie. Po podaniu dożylnym efekty te obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej nieznacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi. Natomiast po podaniu podskórnym działanie na układ oddechowy i krążenie wystąpiło dopiero przy większej ekspozycji systemowej.⁸

Wpływ na rozwój i teratogenność

Badania przedkliniczne potwierdzają, że interakcja między SDF-1α i receptorem CXCR4 odgrywa kluczową rolę w rozwoju zarodka i płodu. Mechanizm działania pleryksaforu polega na blokowaniu tej interakcji, co może wpływać na prawidłowy rozwój płodu.⁹

W modelach zwierzęcych pleryksafor powodował:¹⁰

• Zwiększenie odsetka resorpcji płodów
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Opóźnienie rozwoju szkieletu
• Zwiększenie odsetka wad wrodzonych u młodych szczurów i królików

Dane z modeli zwierzęcych sugerują również, że SDF-1α i CXCR4 modulują procesy hematopoezy, naczyniotworzenia oraz rozwoju móżdżku u płodu. Istotne jest, że u szczurów i królików otrzymujących dawki niewywołujące uchwytnych działań teratogennych, ekspozycja ogólnoustrojowa była na podobnym lub nawet niższym poziomie niż u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. To wskazuje, że działanie teratogenne jest prawdopodobnie związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania pleryksaforu.¹¹

Dystrybucja w układzie rozrodczym

Badania dystrybucji farmakologicznej u szczurów z wykorzystaniem pleryksaforu znakowanego radioaktywnie wykazały jego obecność w narządach układu rozrodczego (jądra, jajniki, macica) po upływie 2 tygodni od podania dawki pojedynczej lub 7 dawek dobowych u samców oraz po podaniu 7 dawek dobowych u samic. Eliminacja tkankowa substancji przebiegała powoli, co sugeruje możliwość dłuższego utrzymywania się leku w tych tkankach.¹²

Należy zaznaczyć, że w badaniach nieklinicznych nie oceniano wpływu pleryksaforu na płodność mężczyzn ani na rozwój w okresie poporodowym.¹³

Genotoksyczność i kancerogenność

Nie przeprowadzono badań kancerogenności pleryksaforu. Natomiast na podstawie pełnego zestawu testów genotoksyczności nie stwierdzono działania genotoksycznego tej substancji, co jest istotną informacją dla bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁴

Wpływ na nowotwory

Interesujące wyniki dostarczyły badania na modelach nowotworowych in vivo. Po podaniu pleryksaforu w przerywanym schemacie dawkowania zaobserwowano działanie hamujące rozwój kilku typów nowotworów:¹⁵

• Chłoniaka nieziarniczego
• Glejaka
• Cewiaka nerwowego
• Ostrej białaczki limfoblastycznej

Jednocześnie zaobserwowano, że po 28 dniach leczenia pleryksaforem następowało przyspieszenie rozwoju chłoniaka nieziarniczego. Uznano jednak, że ryzyko związane z tym efektem jest niewielkie ze względu na krótkotrwały okres dawkowania pleryksaforu u ludzi.¹⁶