Właściwości farmakodynamiczne leku Pixigan

Bupropion chlorowodorek, substancja czynna leku Pixigan 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX12). Lek charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną w leczeniu depresji, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Bupropion wykazuje selektywne działanie hamujące neuronalny wychwyt zwrotny katecholoamin, w szczególności noradrenaliny i dopaminy. Charakterystyczną cechą tego związku jest minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny) oraz brak hamowania aktywności monoaminooksydazy. Choć dokładny mechanizm przeciwdepresyjnego działania bupropionu nie został w pełni wyjaśniony, przypuszcza się, że efekt terapeutyczny jest osiągany poprzez mechanizmy noradrenergiczne i/lub dopaminergiczne.²

Skuteczność kliniczna

Działanie przeciwdepresyjne bupropionu zostało szczegółowo zbadane w rozbudowanym programie badań klinicznych z udziałem pacjentów cierpiących na ciężki epizod depresji (Major Depressive Disorder – MDD). Program ten objął łącznie 3023 pacjentów, w tym 1155 osób leczonych bupropionem w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz 1868 pacjentów otrzymujących bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Skuteczność bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu oceniano w 7 badaniach klinicznych:

• 3 badania przeprowadzone w Unii Europejskiej z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę
• 4 badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem zmiennego dawkowania sięgającego 450 mg/dobę

Dodatkowo, jako uzupełniające źródło danych uwzględniono 9 badań oceniających skuteczność bupropionu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu ciężkiego epizodu depresji. Biorąc pod uwagę biorównoważność bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (stosowanego raz na dobę) z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu (stosowanymi dwa razy na dobę), wyniki te stanowią istotne uzupełnienie danych klinicznych.⁴

Wyniki badań klinicznych

W jednym z dwóch identycznych badań klinicznych z zastosowaniem bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawkach 150-300 mg wykazano statystycznie istotną przewagę nad placebo. Skuteczność mierzono jako poprawę całkowitego wyniku w skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Zarówno wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak i wskaźniki remisji były statystycznie znamiennie wyższe w grupie pacjentów otrzymujących bupropion w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo.⁵

W trzecim badaniu, przeprowadzonym u pacjentów w podeszłym wieku, nie osiągnięto statystycznej przewagi nad placebo w zakresie pierwszorzędowego parametru, którym była średnia zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali MADRS (punkt końcowy przeniesiony z ostatniej obserwacji, LOCF – Last Observation Carried Forward). Jednak w analizie drugiego rzędu, obejmującej „obserwowane przypadki”, odnotowano statystycznie znamienne wyniki.⁶

W przypadku badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (w dawkach 300-450 mg), znaczące korzyści w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych wykazano w 2 z 4 badań. Spośród tych dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo i obejmowało pacjentów z ciężkim epizodem depresji, natomiast drugie było badaniem z aktywną kontrolą, również u pacjentów z ciężkim epizodem depresji.⁷

Zapobieganie nawrotom

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom depresji. W badaniu tym pacjenci, którzy odpowiedzieli na 8-tygodniowe leczenie bupropionem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (300 mg/dobę) w fazie otwartej, zostali następnie losowo przydzieleni do dalszego leczenia bupropionem lub placebo przez kolejne 44 tygodnie. Bupropion w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo (p < 0,05) w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez 44-tygodniowy okres obserwacji w warunkach podwójnie ślepej próby i wyniosła 64% dla bupropionu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu oraz 48% dla placebo.<sup data-drug="Pixigan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na 8-tygodniowe leczenie bupropionem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) (300 mg/dobę) metodą otwartej próby, byli przydzieleni losowo do bupropionu (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) lub placebo przez kolejne 44 tygodnie leczenia. Bupropion (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie istotną przewagę w porównaniu z placebo (p 8

Bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na płód i bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Międzynarodowy rejestr ciąż zawiera prospektywnie gromadzone dane dotyczące częstości występowania wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży. Odnotowany odsetek wad serca wyniósł 9/675 (1,3%).⁹

W badaniu retrospektywnym, obejmującym ponad tysiąc pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wskazała na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano natomiast związku między stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.¹¹

Dodatkowa analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.¹²

Wpływ na odcinek QTcF

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano bupropion w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę przez 14 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego), nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF w porównaniu z placebo. Wynik ten potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹³

Analiza właściwości farmakodynamicznych

Bupropion, substancja czynna leku Pixigan 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, wykazuje unikalny mechanizm działania wśród leków przeciwdepresyjnych poprzez selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, przy minimalnym wpływie na serotoninę. Jego skuteczność kliniczna w leczeniu depresji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w zakresie leczenia ostrej fazy depresji, jak i zapobiegania nawrotom. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa kardiologicznego, co potwierdzono badaniem wpływu na odcinek QTcF. Dane dotyczące stosowania w ciąży wskazują na konieczność zachowania ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko wpływu na rozwój płodu, szczególnie w zakresie wad układu sercowo-naczyniowego.