Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion chlorowodorek, składnik aktywny preparatu Pixigan, wykazuje złożoną farmakokinetykę obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.¹

Wchłanianie bupropionu

Po doustnym podaniu 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynoszące około 160 ng/ml osiągane jest po około 5 godzinach od przyjęcia leku.² Całkowita biodostępność bupropionu nie została określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki bupropionu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Badania wykazały, że podanie leku Pixigan w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu podczas posiłku nie ma znaczącego wpływu na wchłanianie substancji czynnej.⁴

Metabolity bupropionu i ich właściwości farmakokinetyczne

Bupropion podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których powstają trzy farmakologicznie aktywne metabolity:⁵

• Hydroksybupropion – w stanie stacjonarnym jego wartości Cmax są około 3 razy większe, a AUC około 14 razy większe niż wartości dla bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 7 godzinach.⁶
• Treohydrobupropion – w stanie stacjonarnym jego Cmax jest podobne do Cmax bupropionu, natomiast AUC jest około 5 razy większe. Maksymalne stężenie osiągane jest po 8 godzinach.⁷
• Erytrohydrobupropion – jego stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 8 godzinach.⁸

Te aktywne metabolity mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są duże lub większe niż stężenie samego bupropionu.⁹ Po osiągnięciu maksymalnych stężeń, aktywne metabolity są dalej przekształcane do form nieaktywnych, które następnie są wydalane z moczem. Niektóre z tych nieaktywnych metabolitów nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone.¹⁰

Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy długotrwałym stosowaniu.¹¹

Dystrybucja bupropionu

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi około 2000 L.¹² Zarówno bupropion, jak i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu:

• Bupropion – 84% wiązania z białkami¹³
• Hydroksybupropion – 77% wiązania z białkami¹⁴
• Treohydrobupropion – 42% wiązania z białkami¹⁵

Bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka ludzkiego.¹⁶ Badania na zwierzętach wykazały, że bupropion i jego aktywne metabolity przechodzą przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową.¹⁷ Potwierdzeniem przenikania bupropionu do ośrodkowego układu nerwowego są badania tomografii pozytonowej emisyjnej przeprowadzone u zdrowych ochotników, które wykazały, że bupropion wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).¹⁸

Metabolizm bupropionu

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Badania in vitro wykazały, że główny aktywny metabolit – hydroksybupropion – powstaje przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6, natomiast izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie bupropionu w mniejszym stopniu.¹⁹

Powstawanie treohydrobupropionu przebiega przez redukcję grupy karbonylowej, ale proces ten nie jest zależny od izoenzymów cytochromu P450.²⁰

Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, przy czym wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 μM.²¹ Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450.²²

U zwierząt wykazano, że bupropion indukuje swój własny metabolizm podczas przedłużonego podawania. Natomiast u ludzi nie stwierdzono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez okres od 10 do 45 dni.²³

Eliminacja bupropionu

Po doustnym podaniu dawki 200 mg znakowanego izotopem 14C bupropionu u ludzi, 87% radioaktywności znaleziono w moczu, a 10% w kale. Tylko 0,5% dawki bupropionu było wydalane w formie niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm tej substancji.²⁴ W moczu stwierdzono mniej niż 10% znakowanej 14C dawki w postaci aktywnych metabolitów.²⁵

Parametry farmakokinetyczne związane z eliminacją bupropionu i jego metabolitów:

• Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 L/godz.²⁶
• Średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin²⁷
• Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin²⁸
• Okres półtrwania treohydrobupropionu w fazie eliminacji wynosi około 37 godzin²⁹
• Okres półtrwania erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji wynosi około 33 godzin³⁰

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni.³¹

Istotną obserwacją jest fakt, że nierozpuszczalna otoczka tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas pasażu przez przewód pokarmowy i być wydalona z kałem.³²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić zmniejszone wydalanie bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów.³³ Dostępne, choć ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi bądź ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie różni się istotnie statystycznie od parametrów obserwowanych u zdrowych ochotników. Zaobserwowano jednak większe zróżnicowanie parametrów pomiędzy poszczególnymi osobami.³⁵

U pacjentów z ciężką marskością wątroby odnotowano istotne zmiany w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów:

U pacjentów z ciężką marskością wątroby stężenia bupropionu były istotnie większe i bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników.³⁶ Również w przypadku metabolitów bupropionu obserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z ciężką marskością wątroby.³⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników.³⁸ Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych.³⁹ Z kolei inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.⁴⁰

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, jakkolwiek nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych.⁴¹

Interakcja z alkoholem

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin).⁴² Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek i potencjalnie nasilonych działań niepożądanych, gdy pacjenci przyjmujący Pixigan spożywają jednocześnie alkohol.