Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Pixigan wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz wymaganych środków ostrożności podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze zagadnienia dotyczące bezpiecznego stosowania bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 300 mg.¹

Ryzyko napadów drgawkowych

Stosowanie bupropionu wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego, które jest zależne od dawki leku. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Kategorycznie nie należy przekraczać zalecanych dawek produktu Pixigan.²

Istnieją czynniki predysponujące, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej i zwiększają ryzyko wystąpienia napadu podczas stosowania bupropionu. Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania tych czynników przed rozpoczęciem leczenia.³

Do czynników ryzyka wystąpienia napadów drgawkowych należą:⁴

• Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej, w tym: leków przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, przeciwmalarycznych, tramadolu, teofiliny, steroidów działających ogólnoustrojowo, chinolonów i leków przeciwhistaminowych działających uspokajająco⁵
• Nadużywanie alkoholu⁶
• Uraz głowy w wywiadzie⁷
• Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną⁸
• Stosowanie leków pobudzających lub zmniejszających apetyt⁹

Leczenie produktem Pixigan należy przerwać i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe.¹⁰

Interakcje lekowe

Ze względu na interakcje farmakokinetyczne stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane takie jak suchość w jamie ustnej, bezsenność czy napady drgawkowe. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm.¹¹

Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P4502D6, co ma szczególne znaczenie przy równoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez te enzymy. Należy zachować szczególną ostrożność przy takich połączeniach.¹²

W przypadku leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, równoczesnego stosowania bupropionu, ponieważ jako inhibitor CYP2D6 może powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu.¹³

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie bupropionu z lekami serotoninergicznymi takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), gdyż może to prowadzić do występowania zespołu serotoninowego. Jeśli takie połączenie jest klinicznie uzasadnione, konieczna jest dokładna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki.¹⁴

Zaburzenia psychiczne

Myśli samobójcze i pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub kolejnych tygodni leczenia, pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji do czasu poprawy stanu klinicznego.¹⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z wywiadem zdarzeń związanych z samobójstwem lub wykazujący przed rozpoczęciem terapii znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych należą do grupy szczególnie wysokiego ryzyka i powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia.¹⁶

Na podstawie metaanalizy kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazano, że u pacjentów w wieku poniżej 25 lat występuje zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo.¹⁷

Pacjenci, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia tych objawów.¹⁸

W przypadku nasilenia myśli i/lub zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli objawy są ciężkie, wystąpiły nagle lub nie występowały dotychczas, należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem.¹⁹

Mania i choroba afektywna dwubiegunowa

Podczas stosowania bupropionu zgłaszano objawy psychiczne, w szczególności objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie.²⁰

Należy pamiętać, że ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego i/lub maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych.²¹

Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu z lekami normotymicznymi u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie wskazują małą częstość przejścia w manię.²²

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani przesiewowo w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badania przesiewowe powinny zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji.²³

Potencjał uzależniający

Badania na zwierzętach wskazują możliwość wywołania uzależnienia przez bupropion. Jednak badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia.²⁴

Leczenie elektrowstrząsami

Doświadczenie kliniczne z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami (EW) jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem.²⁵

Nadwrażliwość

Leczenie produktem Pixigan należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego.²⁶

Typowe objawy nadwrażliwości obejmują:²⁷

• Wysypkę skórną
• Świąd
• Pokrzywkę
• Ból w klatce piersiowej

Bardziej nasilone reakcje mogą obejmować:²⁸

• Obrzęk naczynioruchowy
• Duszność
• Skurcz oskrzeli
• Wstrząs anafilaktyczny
• Rumień wielopostaciowy
• Zespół Stevensa-Johnsona

Dodatkowo zgłaszano również ból stawów, ból mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość.²⁹

U większości pacjentów objawy nadwrażliwości ustępują po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami.³⁰

Choroby sercowo-naczyniowe

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u takich pacjentów. W badaniach dotyczących zaprzestawania palenia bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.³¹

Ciśnienie tętnicze

Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, z pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego podczas stosowania bupropionu, które mogło być ciężkie i wymagać intensywnego leczenia. Dotyczyło to zarówno pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym, jak i pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.³²

Zaleca się określenie wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie regularne monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem Pixigan, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego.³³

Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego systemu transdermalnego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.³⁴

Zespół Brugadów

Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów – rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym.³⁵

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.³⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu w porównaniu do zdrowych ochotników, jednak stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów.³⁷

Z tego powodu produkt leczniczy Pixigan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie.³⁸

Zaburzenia czynności nerek

Bupropion wydalany jest głównie z moczem w postaci metabolitów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie.³⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wykazano niejednoznaczną skuteczność stosowania bupropionu u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym pacjenci w podeszłym wieku otrzymywali taką samą dawkę jak dorośli pacjenci. Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.⁴⁰

Wpływ na badania moczu

Ze względu na strukturę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich badań moczu na obecność leków. Może to prowadzić do fałszywie dodatnich wyników, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą.⁴¹

Niewłaściwe drogi podania

Produkt leczniczy Pixigan jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Wystąpienie napadów drgawkowych i/lub zgonów zgłaszano po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym.⁴²

Zespół serotoninowy

W przypadku jednoczesnego stosowania bupropionu z lekami serotoninergicznymi takimi jak SSRI lub SNRI może wystąpić zespół serotoninowy, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu. Jeśli takie połączenie jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki.⁴³

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:⁴⁴

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji, sztywność)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunka)

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia, w zależności od ciężkości objawów.⁴⁵

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Pixigan zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁶