Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny – charakterystyka ogólna

Farmakokinetyka sytagliptyny charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, ograniczonym metabolizmem i głównie nerkową drogą eliminacji. Właściwości farmakokinetyczne u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 są zasadniczo podobne, natomiast występują istotne różnice u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹

Proces wchłaniania

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym wynoszą: pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) – 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) – 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny osiąga około 87%, co świadczy o wysokim stopniu wchłaniania substancji czynnej. Istotną zaletą leku jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na farmakokinetykę, co przekłada się na możliwość podawania leku PHINGROUM niezależnie od posiłków.³

Obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost pola pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC), natomiast w przypadku maksymalnego stężenia (Cmax) oraz stężenia po 24 godzinach (C24h) nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności. Charakterystyczne jest, że Cmax zwiększa się w stopniu większym niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, natomiast C24h wzrasta mniej niż proporcjonalnie do dawki.⁴

Dystrybucja w organizmie

Po dożylnym podaniu 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową leku. Ważną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący tylko 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem leków z połączeń z białkami.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który ma charakter drugorzędny w procesie eliminacji leku. Zdecydowana większość, bo około 79% podanej dawki, wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyna) wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, lecz występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec innych izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje aktywności CYP3A4 i CYP1A2.⁸

Eliminacja i okres półtrwania

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie drogą nerkową, z wykorzystaniem aktywnego wydzielania kanalikowego. Badania z użyciem [14C]sytagliptyny pokazały, że prawie cała podana dawka radioaktywna (około 100%) eliminowana jest z organizmu w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% dawki wydalane jest z moczem, a 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek charakteryzuje się minimalną akumulacją przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹⁰

Rola transporterów w eliminacji sytagliptyny

W nerkowym transporcie sytagliptyny uczestniczą specyficzne białka transportowe. Sytagliptyna jest substratem dla:¹¹

• Ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3) – może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć jego kliniczne znaczenie w tym procesie nie zostało jednoznacznie ustalone
• Glikoproteiny P – uczestniczy w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż badania z cyklosporyną (inhibitorem glikoproteiny P) nie wykazały zmniejszenia klirensu nerkowego sytagliptyny

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2. W warunkach in vitro nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) ani glikoproteina P (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. Badania kliniczne wskazują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P, na co wskazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek, zarówno w badaniach z użyciem pojedynczej dawki (50 mg), jak i w analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek.¹³

Zaobserwowano zależność między stopniem upośledzenia funkcji nerek a wartościami parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami w wyższym zakresie (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowany wzrost AUC nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 14

W trakcie hemodializy sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym – podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh), jednak ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sytagliptyny, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co potwierdzają analizy danych z badań fazy I i II. U osób w wieku 65-80 lat obserwowano jedynie nieznacznie wyższe (o około 19%) stężenie sytagliptyny w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowywania dawki leku u osób starszych.¹⁷

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyki sytagliptyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2, podając lek w dawkach 50 mg, 100 mg lub 200 mg. U tych pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki dla dawki 100 mg, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.¹⁸

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 19

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Na podstawie kompleksowych analiz danych farmaokinetycznych wykazano, że takie czynniki jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny i nie wymagają dostosowywania dawki.²⁰