Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
PHINGROUM 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku PHINGROUM

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny (substancji czynnej produktu PHINGROUM) obejmowały szereg testów toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań z uwzględnieniem marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotne jest, że przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia człowieka nie odnotowano żadnych niepożądanych efektów na te narządy, co wskazuje na dobry margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego.²

U szczurów odnotowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy poziom narażenia klinicznego u ludzi. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi. Znaczenie tych obserwacji dla praktyki klinicznej pozostaje nieznane.³

Neurotoksyczność i wpływ na układ mięśniowy

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histopatologicznych wykryto zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących ekspozycję około 23 razy większą niż u człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co świadczy o odpowiednim marginesie bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Badania potencjału rakotwórczego wykazały, że sytagliptyna nie wywierała efektu karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie człowieka. Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u tych zwierząt. Zwiększona częstość występowania zmian nowotworowych była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące dla bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających wpływ sytagliptyny na płodność nie zaobserwowano niepożądanych efektów u samic i samców szczurów przy stosowaniu przed kryciem i w trakcie krycia, co sugeruje brak negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne.⁷

W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. Natomiast w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.⁸

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Przenikanie do mleka

Przeprowadzone badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1. Dane te są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie laktacji.¹⁰

Margines bezpieczeństwa sytagliptyny

Powyższe dane wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny, głównie dzięki wysokim poziomom ekspozycji, przy których obserwowano efekty toksyczne w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi. W dawkach terapeutycznych, produkt PHINGROUM wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w świetle badań przedklinicznych.¹¹