Właściwości farmakodynamiczne leku Pharmavate

Pharmavate to produkt leczniczy zawierający ludzki czynnik krzepnięcia VIII, który występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dostępny jest w kilku stężeniach: 50 j.m./ml (w fiolkach zawierających nominalnie 250 j.m. lub 500 j.m.) oraz 100 j.m./ml (w fiolkach zawierających nominalnie 1000 j.m.).¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Pharmavate należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02 BD02.²

Mechanizm działania

Czynnik krzepnięcia VIII występuje w organizmie w postaci dwucząsteczkowego kompleksu z czynnikiem von Willebranda (FVIII i vWF), przy czym każda z tych cząsteczek pełni odmienne funkcje fizjologiczne. Po podaniu preparatu Pharmavate pacjentom chorym na hemofilię, zawarty w nim czynnik VIII łączy się z czynnikiem von Willebranda obecnym w krwioobegu pacjenta.³

Aktywny czynnik VIII pełni funkcję kofaktora dla aktywnego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywną formę. Aktywny czynnik X z kolei katalizuje przemianę protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen we włóknik, umożliwiając tym samym powstanie skrzepu krwi.⁴

Zastosowanie w hemofilii A

Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, które charakteryzuje się zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C. Prowadzi to do obfitych krwawień do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych, które mogą występować samoistnie lub jako następstwo przypadkowego urazu czy interwencji chirurgicznej. Zastosowanie leczenia substytucyjnego, takiego jak Pharmavate, powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co prowadzi do tymczasowej poprawy w zakresie niedoboru czynnika VIII oraz zmniejszenia tendencji do krwawień.⁵

Skład i właściwości preparatu

Preparat Pharmavate o stężeniu 50 j.m./ml zawiera po rekonstytucji nie więcej niż 30 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF:RCo), natomiast preparat o stężeniu 100 j.m./ml zawiera nie więcej niż 60 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF:RCo).⁶

Aktywność preparatu Pharmavate określona została przy pomocy metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Średnia aktywność swoista produktu wynosi co najmniej 100 j.m./mg białka.⁷

Immunogenność u pacjentów wcześniej nieleczonych

Warto podkreślić, że przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII (inhibitory) rozwijają się najczęściej u wcześniej nieleczonych pacjentów. W prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym immunogenność produktu Pharmavate u wcześniej nieleczonych pacjentów, uczestniczyło 51 pacjentów. Spośród nich:

• 20 pacjentów było leczonych doraźnie
• 31 pacjentów było leczonych profilaktycznie

Łącznie 44 pacjentów spełniało kryteria oceny immunogenności (tj. >50 dni ekspozycji [DE] i FVIII:C <1%). U pięciu pacjentów wystąpiły inhibitory, z czego u dwóch z nich (jednego z wysokim mianem i jednego z niskim mianem inhibitorów) inhibitory zanikły podczas regularnego leczenia produktem bez konieczności zmiany dawki ani częstości podawania. Co istotne, wszystkie przypadki powstania inhibitorów zaobserwowano u pacjentów leczonych doraźnie. Średni czas do wytworzenia inhibitorów wynosił 10 DE (zakres 3-19) dla wysokiego miana i 48 DE dla niskiego miana.^{50 dni ekspozycji [DE] i FVIII:C 8}

Indukcja tolerancji immunologicznej

Pharmavate był również oceniany pod kątem indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI) w obserwacyjnym badaniu klinicznym. Według analizy okresowej, spośród 69 pacjentów leczonych produktem Pharmavate poprzez wywołanie stanu tolerancji immunologicznej (ITI), 49 pacjentów ukończyło badanie. Warto zauważyć, że u pacjentów, u których z powodzeniem wyeliminowano inhibitory, miesięczna częstość występowania krwawień była znacznie mniejsza.⁹

Działania niepożądane

W trakcie stosowania preparatu Pharmavate mogą wystąpić różne działania niepożądane, które klasyfikowane są według częstości występowania i układów narządów MedDRA:

* PUL – pacjenci uprzednio leczeni, PUN – pacjenci uprzednio nieleczeni¹⁰

Skład jakościowy i zawartość sodu

Preparat Pharmavate wytwarzany jest z osocza pochodzącego od ludzkich dawców.¹¹ Należy zwrócić uwagę na zawartość sodu w poszczególnych postaciach produktu:

• Fiolka 250 j.m.: mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt jest praktycznie „wolny od sodu”¹²
• Fiolka 500 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę¹³
• Fiolka 1000 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę¹⁴

Stężenie sodu po rekonstytucji wynosi 125-175 mmol/l.¹⁵ W przypadku fiolek 500 j.m. i 1000 j.m., zawartość sodu odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.¹⁶