Właściwości farmakokinetyczne
Permen Med Forte 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Permen Med Forte (50 mg), charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego związku.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. W warunkach na czczo maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie 30-120 minut, z medianą wynoszącą 60 minut. Biodostępność bezwzględna syldenafilu po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie średnio 41%, z zakresem wahań między 25% a 63%.²

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) syldenafil wykazuje farmakokinetykę liniową – wartości parametrów AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) oraz Cmax zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie syldenafilu jest obecność pokarmu. Przyjmowanie leku podczas posiłku powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co objawia się wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) średnio o 60 minut oraz redukcją wartości Cmax średnio o 29%.⁴

Dystrybucja syldenafilu

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na znaczące przenikanie substancji czynnej do tkanek organizmu. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 40%.⁵

Syldenafil oraz jego główny metabolit N-demetylowany charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami nie wykazuje zależności od całkowitych stężeń substancji czynnej.⁶

Badania farmakokinetyczne wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo dawkę 100 mg syldenafilu, po upływie 90 minut znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil podlega metabolizmowi przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby. Główny szlak metaboliczny przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, natomiast poboczną drogą przemian jest szlak z udziałem CYP2C9.⁸

Głównym metabolitem syldenafilu obecnym w krążeniu jest produkt jego N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje profil farmakodynamiczny zbliżony do związku macierzystego – charakteryzuje się podobną wybiórczością wobec fosfodiesteraz oraz siłą działania na PDE5 w warunkach in vitro wynoszącą około 50% aktywności syldenafilu. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia związku macierzystego.⁹

N-demetylowany metabolit syldenafilu ulega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 4 godzin.¹⁰

Eliminacja syldenafilu

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/h, co przekłada się na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący 3-5 godzin. Syldenafil podlega wydalaniu z organizmu głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym około 80% dawki jest wydalane z kałem, natomiast około 13% z moczem. Podobny profil wydalania obserwuje się również po podaniu dożylnym.¹¹

Farmakokinetyka syldenafilu w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego metabolitu N-demetylowanego w osoczu o około 90%. Należy również zwrócić uwagę, że ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu u osób starszych jest zwiększone o około 40%.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazuje charakterystyczne zmiany w zależności od nasilenia dysfunkcji:

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – farmakokinetyka syldenafilu po jednorazowym podaniu doustnym dawki 50 mg pozostaje niezmieniona. Obserwuje się natomiast zwiększenie średnich wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowanego odpowiednio o 126% i 73% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek w podobnym wieku. Ze względu na znaczną zmienność osobniczą różnice te nie osiągają jednak istotności statystycznej.¹³
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) – obserwuje się istotne zmniejszenie klirensu syldenafilu, co prowadzi do średniego zwiększenia AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek w tym samym wieku. Dodatkowo wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowanego ulegają zwiększeniu odpowiednio o 200% i 79%.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyki syldenafilu:

• Łagodna lub umiarkowana marskość wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugh) – występuje zmniejszenie klirensu syldenafilu, co prowadzi do zwiększenia AUC o 84% oraz Cmax o 47% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby w tym samym wieku.¹⁵
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – brak danych dotyczących farmakokinetyki syldenafilu w tej grupie pacjentów, gdyż nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych.¹⁶