Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Permen Med Forte (50 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), którego mechanizm działania opiera się na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). To z kolei powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwia napływ krwi do prącia.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP, co prowadzi do erekcji. Należy podkreślić, że syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, lecz wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Pobudzenie seksualne jest zatem niezbędnym warunkiem do wywołania zamierzonego działania farmakologicznego syldenafilu.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Selektywność ta przedstawia się następująco:

• 10-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)
• 80-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy maksymalnych zalecanych dawkach
• ponad 700-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku, szczególnie w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Czas działania syldenafilu

Przeprowadzono specjalistyczne badania kliniczne w celu określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:

• W badaniu wykorzystującym pletyzmografię penisa (RigiScan) u pacjentów będących na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut
• Kolejne badanie metodą RigiScan wykazało, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia

Powyższe wyniki wskazują na odpowiednio szybki początek działania leku oraz znaczący okres jego skuteczności, co ma istotne znaczenie dla komfortu stosowania przez pacjentów.⁵

Wpływ na ciśnienie krwi

Syldenafil wykazuje niewielkie i przejściowe działanie hipotensyjne, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Obserwowane zmiany ciśnienia krwi charakteryzują się następującymi parametrami:

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg

Mechanizm obniżenia ciśnienia tętniczego związany jest z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń. Jednorazowe doustne dawki syldenafilu do 100 mg nie powodują u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.⁶

Wpływ na hemodynamikę u pacjentów z chorobą wieńcową

W specjalistycznym badaniu oceniającym wpływ na hemodynamikę pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca ani nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>7}

Dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa kardiologicznego przyniosło podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wysiłkowe z udziałem 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej między pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.⁸

Wpływ na rozróżnianie kolorów

U niektórych osób obserwowano niewielkie, przejściowe zaburzenia w rozróżnianiu barw (niebieskiego/zielonego) godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, mierzone za pomocą testu Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten ustępował po upływie 2 godzin od przyjęcia leku. Postulowany mechanizm tego zjawiska związany jest z zahamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.⁹

Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na:

• ostrość widzenia
• kontrastowość widzenia

W niewielkim badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).¹⁰

Wpływ na plemniki

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co wskazuje na brak szkodliwego wpływu leku na męskie komórki rozrodcze.¹¹

Szczegółowe dane z badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, co pozwoliło na wszechstronną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku w różnorodnych populacjach pacjentów.¹²

Grupy pacjentów uczestniczące w badaniach

W badaniach klinicznych syldenafilu uczestniczyły następujące grupy pacjentów:

Z badań klinicznych wykluczono lub nie były w nich wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹³

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki syldenafilu odnotowano poprawę erekcji u następującego odsetka pacjentów:

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę zaobserwowano jedynie u 25% pacjentów. Częstość przerwania terapii syldenafilem w kontrolowanych badaniach klinicznych była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo, co świadczy o dobrej tolerancji leku.¹⁴

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Analiza wszystkich badań klinicznych wykazała zróżnicowaną skuteczność syldenafilu w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i chorób współistniejących. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu w poszczególnych grupach przedstawia się następująco:

• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym: 84%
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej: 77%
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym: 68%
• Osoby w wieku podeszłym: 67%
• Pacjenci z cukrzycą: 59%
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca: 69%
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym: 68%
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP): 61%
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii: 43%
• Pacjenci po urazie rdzenia kręgowego: 83%
• Pacjenci z depresją: 75%

Warto podkreślić, że w badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co świadczy o trwałości efektu terapeutycznego i braku rozwoju tolerancji na lek.¹⁵

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Oznacza to, że produkt Permen Med Forte nie jest przeznaczony do stosowania u pacjentów pediatrycznych.¹⁶