Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril + Indapamide Krka

Perindopril + Indapamide Krka (4 mg + 1,25 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki (kod ATC: C09BA04). Jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: sól tert-butyloaminową peryndoprylu (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny). Właściwości farmakologiczne tego leku wynikają zarówno z działania poszczególnych składników, jak i z synergistycznego, addytywnego połączenia obu substancji.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Mechanizm działania produktu Perindopril + Indapamide Krka charakteryzuje się addytywnym synergizmem działania przeciwnadciśnieniowego obu jego składników.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl funkcjonuje jako inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II – substancję odpowiedzialną za zwężanie naczyń. Dodatkowo, enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz powoduje rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.³

Działanie peryndoprylu prowadzi do:

• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Wzrostu aktywności reninowej osocza (z powodu ustania ujemnego sprzężenia zwrotnego wywoływanego przez aldosteron)
• Zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego podczas przewlekłego leczenia, przy czym efekt ten jest najbardziej widoczny w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz bez odruchowej tachykardii⁴

Peryndopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Działanie leku zachodzi za pośrednictwem jego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity są nieaktywne.⁵

Dodatkowo peryndopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez:

• Rozszerzanie naczyń żylnych, prawdopodobnie wywołane zmianami metabolizmu prostaglandyn, co zmniejsza obciążenie wstępne serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do zmniejszenia następczego obciążenia serca⁶

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazały, że peryndopryl:

• Obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory serca
• Zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (cardiac index)
• Zwiększa regionalny przepływ krwi w mięśniach

W wyniku tych działań obserwowano także poprawę wyników testu wysiłkowego.⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, farmakologicznie związaną z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Jego działanie polega na hamowaniu resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach drugorzędowych kory nerek. W efekcie zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem oraz, w mniejszym stopniu, wydalanie potasu i magnezu, co prowadzi do zwiększonej produkcji moczu i efektu przeciwnadciśnieniowego.⁸

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne produktu złożonego

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, Perindopril + Indapamide Krka wywiera zależne od dawki działanie zmniejszające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji stojącej i leżącej. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w czasie krótszym niż jeden miesiąc, bez występowania tachyfilaksji (zjawiska osłabienia działania leku przy długotrwałym stosowaniu). Odstawienie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.⁹

W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe o charakterze synergistycznym w porównaniu do działania poszczególnych składników stosowanych osobno.¹⁰

Wyniki badania PICXEL

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie PICXEL z podwójnie ślepą próbą, aktywnie kontrolowane, obejmowało ocenę echokardiograficzną wpływu skojarzenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory (LVH – left ventricular hypertrophy) w porównaniu z monoterapią enalaprylem.¹¹

W badaniu tym pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (LVH definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupy otrzymującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg
• Grupy otrzymującej enalapryl 10 mg

Leczenie prowadzono przez okres jednego roku, a dawkę dostosowywano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego, aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów w grupie kombinowanej utrzymano na dawce początkowej 2 mg peryndoprylu i 0,625 mg indapamidu (w porównaniu z 20% dla enalaprylu 10 mg).^{120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu oraz 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczonych było do końca badania przy pomocy 2 mg peryndoprylu i 0,625 mg indapamidu (w porównaniu z 20% dla enalaprylu 10 mg).”>12}

Wyniki badania wykazały:

• Znamiennie większe obniżenie wskaźnika masy lewej komory (LVMI) w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu z grupą enalaprylu (-1,1 g/m²)
• Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p <0,0001)
• Większy wpływ na LVMI obserwowano przy stosowaniu większych dawek peryndoprylu/indapamidu niż zarejestrowane w tym produkcie leczniczym<sup data-drug="Perindopril + Indapamide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p 13

W zrandomizowanej populacji badania PICXEL stwierdzono również znaczące różnice w wartościach ciśnienia tętniczego między grupami:

• -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego
• -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego

Obie różnice były na korzyść grupy peryndoprylu z indapamidem.<sup data-drug="Perindopril + Indapamide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p14

Działanie farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Obniżenie ciśnienia zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego obserwuje się w pozycji stojącej oraz leżącej. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się między 4 a 6 godziną po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie 24 godzin od przyjęcia dawki, ok. 80% konwertazy angiotensyny pozostaje nadal zablokowana.¹⁵

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wywołuje efektu odbicia.¹⁶

Peryndopryl wykazuje również działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zaburzenia histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz redukuje przerost lewej komory serca.¹⁷

W przypadku konieczności, dodanie tiazydowego leku moczopędnego zapewnia synergistyczne działanie addycyjne. Połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii w porównaniu z monoterapią lekiem moczopędnym.¹⁸

Działanie farmakodynamiczne indapamidu

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest jeszcze nieznaczne. Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności naczyń tętniczych oraz zmniejszenia całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid skutecznie zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁹

Istotne jest, że przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. Z tego powodu, jeśli leczenie nie przynosi oczekiwanych efektów, nie należy zwiększać dawki.²⁰

W obserwacjach krótko-, średnio- i długoterminowych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• Nie wpływa na metabolizm lipidów: triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu HDL
• Nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym²¹

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Prowadzono dwa duże, randomizowane i kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych²³

Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

W porównaniu do monoterapii, współstosowanie obu typów leków nie przyniosło korzyści klinicznych.²⁵

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Perindopril + Indapamide Krka u dzieci i młodzieży.²⁹