Właściwości farmakodynamiczne
Perindopril/Amlodipine Krka 8 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne preparatu Perindopril/Amlodipine Krka

Produkt leczniczy Perindopril/Amlodipine Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Preparat ten wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez odmienny mechanizm działania każdej z substancji czynnych wchodzących w jego skład.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Konwertaza, będąca egzopeptydazą, odpowiada nie tylko za konwersję angiotensyny I do naczynioskurczowej angiotensyny II, ale również katalizuje degradację bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnego heptapeptydu. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny w osoczu (poprzez zniesienie negatywnego sprzężenia zwrotnego) oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Dodatkowo, hamowanie ACE powoduje zwiększenie aktywności układów kalikreina-kinina oraz prostaglandyn, co może przyczyniać się do efektu hipotensyjnego leku, a także stanowić przyczynę niektórych działań niepożądanych, jak kaszel.²

Należy podkreślić, że właściwe działanie farmakologiczne peryndoprylu realizowane jest poprzez jego aktywny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE w warunkach in vitro.³

Efekty farmakodynamiczne peryndoprylu w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność przeciwnadciśnieniową we wszystkich stopniach nasilenia nadciśnienia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Terapia tym lekiem powoduje obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, mierzonego w pozycji leżącej oraz stojącej.⁴

Podstawowym mechanizmem działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu jest zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, co skutkuje zwiększeniem obwodowego przepływu krwi bez wpływu na częstość akcji serca. Charakterystyczną cechą działania leku jest również zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy jednoczesnym zachowaniu stabilnego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR).⁵

Po podaniu pojedynczej dawki peryndoprylu maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy obserwuje się po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez minimum 24 godziny, przy czym efekt minimalny stanowi około 87-100% efektu maksymalnego. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca terapii i utrzymuje się w długoterminowej perspektywie bez wystąpienia tachyfilaksji. Co istotne, przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.⁶

Dodatkową korzyścią stosowania peryndoprylu jest jego zdolność do zmniejszania przerostu lewej komory serca. U ludzi wykazano również korzystne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, polegające na poprawie elastyczności dużych tętnic oraz zmniejszeniu współczynnika grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁷

Efekty kliniczne peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym EUROPA, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, trwającym 4 lata. W badaniu uczestniczyło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (odpowiadające 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁸

Populacja badana obejmowała pacjentów z objawami choroby wieńcowej, bez klinicznych objawów niewydolności serca. U 90% uczestników w wywiadzie występował wcześniejszy zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja naczyń wieńcowych. Większość pacjentów przyjmowała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej inhibitory płytek krwi, leki hipolipemizujące i beta-adrenolityki.⁹

Głównym złożonym punktem końcowym badania była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Zastosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę skutkowało znaczącym bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).¹⁰

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano jeszcze większe bezwzględne zmniejszenie ryzyka – o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Istotne badania dotyczące kombinacji inhibitorów ACE z innymi lekami

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹²

• Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wpływu na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakokinetyczne wszystkich leków z tych grup, powyższe wyniki mają istotne znaczenie także dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika bezpośrednio z efektu zwiotczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych.¹⁷

Mechanizm łagodzenia dławicy piersiowej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale opiera się na dwóch głównych działaniach:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), co odciąża serce, redukując zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych – zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z dławicą typu Prinzmetala.¹⁸

Efekty kliniczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez pełne 24 godziny.¹⁹

U pacjentów z dławicą piersiową stosowanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości napadów dławicowych
• Redukcja zużycia glicerolu triazotanu²⁰

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niepożądanych działań metabolicznych oraz brak wpływu na stężenie lipidów w osoczu, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²¹

Badania kliniczne amlodypiny

W badaniu ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano leczenie amlodypiną lub inhibitorem ACE jako lekami pierwszego rzutu z terapią tiazydowymi lekami moczopędnymi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego. Wyniki nie wykazały istotnych różnic w zakresie wpływu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy terapią amlodypiną a leczeniem tiazydowymi lekami moczopędnymi.²²

Amlodypina w pediatrii

Skuteczność amlodypiny oceniano również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe w porównaniu z placebo, przy czym różnica między efektem obu dawek nie była istotna statystycznie.²³

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również, czy stosowanie amlodypiny w dzieciństwie wpływa na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w dorosłym życiu.²⁴