Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Perindopril/Amlodipine Krka

Poniższe dane przedkliniczne przedstawiają profil bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych – peryndoprylu oraz amlodypiny, zawartych w produkcie leczniczym Perindopril/Amlodipine Krka. Informacje te są istotne dla zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Peryndopryl – badania przedkliniczne

Toksyczność przewlekła

W badaniach dotyczących przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp zaobserwowano, że głównym organem docelowym były nerki. W tkance nerkowej stwierdzono cechy uszkodzenia, które miały charakter odwracalny.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału mutagennego peryndoprylu, co wskazuje na brak ryzyka indukowania zmian genetycznych.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie ujawniły potencjału embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Jednakże należy podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa farmakologiczna, mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Efekty te obejmują zgon płodu oraz powstawanie wad wrodzonych u gryzoni i królików, w tym zmiany w nerkach oraz zwiększoną umieralność około- i poporodową.⁴

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych przeprowadzonych na szczurach i myszach nie zaobserwowano potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co wskazuje na brak ryzyka onkogennego związanego z tą substancją.⁵

Płodność

Badania nie wykazały zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów eksponowanych na peryndopryl.⁶

Amlodypina – badania przedkliniczne

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości amlodypiny prowadzono przez dwa lata na szczurach i myszach, którym podawano substancję w pokarmie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na potencjał rakotwórczy amlodypiny. Warto zaznaczyć, że największa badana dawka (która dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę w przeliczeniu na mg/m², a dla szczurów była dwukrotnie większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, jednak nie dla szczurów.⁷

Mutagenność

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach wykazały, że antagoniści wapnia, do których należy amlodypina, mogą wykazywać toksyczne działanie na zarodek i/lub działanie teratogenne u kilku gatunków zwierząt. Działania te objawiały się zwłaszcza w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu.⁹

Dodatkowo, badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia w przebiegu porodu. Zaobserwowano opóźniony termin porodu i jego dłuższe trwanie oraz mniejszą przeżywalność młodych przy dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg.¹⁰

Płodność

W badaniach płodności nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m².¹¹

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano następujące zmiany: zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, zmniejszenie gęstości spermy oraz liczby dojrzałych plemników i komórek Sertoliego.¹²