Właściwości farmakokinetyczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Produkt leczniczy Perindopril/Amlodipine Krka stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o znaczącym działaniu hipotensyjnym – peryndoprylu i amlodypiny. Istotną informacją jest fakt, że szybkość i stopień wchłaniania obu substancji z produktu złożonego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych przy podawaniu tych leków w oddzielnych tabletkach. ¹

Peryndopryl – charakterystyka farmakokinetyczna

Peryndopryl stanowi przykład proleku, który wymaga aktywacji metabolicznej, aby wykazać działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe parametry farmakokinetyczne tej substancji.

Wchłanianie peryndoprylu

Po podaniu doustnym peryndopryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od podania. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi 1 godzinę. Należy zwrócić uwagę, że tylko 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu, czyli peryndoprylatu. Oprócz tego aktywnego metabolitu, peryndopryl tworzy 5 innych metabolitów, które nie wykazują aktywności biologicznej. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane nieco później – w ciągu 3 do 4 godzin od podania leku. ²

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę peryndoprylu jest przyjmowanie pokarmu. Spożywanie posiłków zmniejsza konwersję peryndoprylu do peryndoprylatu, obniżając tym samym biodostępność leku. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie peryndoprylu doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem. W badaniach farmakokinetycznych wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. ³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – wynosi około 20%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest konwertaza angiotensyny. Należy zaznaczyć, że stopień wiązania z białkami jest zależny od stężenia leku. ⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest usuwany z organizmu głównie przez nerki (wydalanie z moczem). Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do uzyskania stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii. ⁵

Farmakokinetyka peryndoprylu w stanach patologicznych

Parametry farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie w określonych stanach klinicznych:

• Pacjenci w podeszłym wieku – obserwuje się zmniejszoną eliminację peryndoprylatu
• Niewydolność serca – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona
• Niewydolność nerek – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona

W powyższych przypadkach klinicznych może być konieczne dostosowanie dawkowania leku (patrz charakterystyka produktu leczniczego, punkt 4.2). Standardowe postępowanie medyczne przy terapii peryndoprylem u tych grup pacjentów obejmuje częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu w surowicy krwi. ⁶

W przypadku zaburzeń czynności wątroby, klirens peryndoprylu podczas dializy wynosi 70 ml/min. U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zmienione właściwości kinetyczne peryndoprylu – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Mimo to ilość utworzonego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u tych pacjentów (szczegółowe informacje znajdują się w punktach 4.2 i 4.4 charakterystyki produktu leczniczego). ⁷

Amlodypina – charakterystyka farmakokinetyczna

Amlodypina jest antagonistą kanałów wapniowych o korzystnych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jej skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowe parametry farmakokinetyczne tej substancji.

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga nieco później niż peryndopryl – po 6-12 godzinach od podania dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest wysoka i szacuje się ją na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza. ⁸

W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co zwiększa wygodę stosowania leku. ⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji jest wydłużony i wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie przekształcana jest do nieaktywnych metabolitów. Z całkowitej ilości podanego leku, około 10% w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów jest wydalane wraz z moczem. ¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny w stanach patologicznych

Parametry farmakokinetyczne amlodypiny ulegają zmianie w określonych stanach klinicznych:

• Pacjenci w podeszłym wieku – czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u pacjentów młodszych, jednakże klirens leku wykazuje tendencję do zmniejszania się, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji
• Zastoinowa niewydolność serca – obserwuje się zwiększenie wartości AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, przy czym zmiany te nasilają się z wiekiem pacjenta

Powyższe zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca. ¹¹

W przypadku zaburzeń czynności wątroby, dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do dłuższego okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%. Wymaga to szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów. ¹²

Porównanie właściwości farmakokinetycznych peryndoprylu i amlodypiny

Powyższa tabela przedstawia znaczące różnice w farmakokinetyce obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Perindopril/Amlodipine Krka, co uzasadnia ich synergistyczne działanie hipotensyjne i korzystny profil bezpieczeństwa przy podawaniu raz na dobę.