Właściwości farmakodynamiczne paroksetyny

Paroksetyna, składnik aktywny preparatu Paxtin 20 i Paxtin 40, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdepresyjnych określanych jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowanych kodem ATC: N06AB05. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i profilem właściwości farmakodynamicznych, które warunkują jej zastosowanie kliniczne w różnych zaburzeniach psychicznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania paroksetyny opiera się na silnym i wybiórczym hamowaniu wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny) w neuronach mózgowych. Właśnie ta zdolność do selektywnego blokowania wychwytu serotoniny stanowi podstawę jej działania terapeutycznego w leczeniu zaburzeń takich jak: depresja, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, fobia społeczna, zaburzenie lękowe uogólnione, zespół stresu pourazowego oraz lęk napadowy.²

Warto podkreślić, że pod względem budowy chemicznej paroksetyna różni się od trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych. Charakteryzuje się ona specyficznym profilem powinowactwa do receptorów, co przekłada się na jej działanie kliniczne i profil działań niepożądanych:³

• Niewielkie powinowactwo do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego, co przekłada się na słabe właściwości przeciwcholinergiczne wykazane w badaniach na zwierzętach⁴
• Niewielkie powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta, co wykazały badania in vitro⁵
• Ograniczone powinowactwo do receptorów dopaminowych (D2)⁶
• Niewielkie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT1 i 5-HT2⁷
• Niewielkie powinowactwo do receptorów histaminowych (H1)⁸

Brak interakcji paroksetyny z receptorami postsynaptycznymi został potwierdzony w badaniach in vivo, które wykazały brak właściwości hamujących ośrodkowy układ nerwowy oraz brak właściwości hipotensyjnych.⁹

Wpływ na funkcje psychomotoryczne i układ krążenia

Paroksetyna wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie wpływu na funkcje psychomotoryczne i układ krążenia. Istotne właściwości w tym zakresie obejmują:

• Brak wpływu na funkcje psychomotoryczne¹⁰
• Brak nasilania hamującego działania etanolu na ośrodkowy układ nerwowy¹¹
• Dobrą tolerancję przez układ krążenia, co wykazały badania na zwierzętach¹²
• Brak istotnych klinicznie zmian w zakresie ciśnienia tętniczego krwi, czynności serca i EKG u zdrowych osób¹³
• Znacznie mniejszą tendencję do hamowania przeciwnadciśnieniowego działania guanetydyny w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi hamującymi wychwyt zwrotny noradrenaliny¹⁴

Działanie pobudzające i wpływ na sen

Paroksetyna, podobnie jak inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, może wywoływać objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninowych u zwierząt, które uprzednio otrzymywały inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub tryptofan.¹⁵

W badaniach dotyczących zachowania i EEG wykazano, że paroksetyna w dawkach większych od wymaganych do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny ma słabe działanie aktywujące. Jednakże te właściwości aktywujące nie są podobne do właściwości amfetaminy.¹⁶

Istotną cechą paroksetyny jest brak niekorzystnego wpływu na jakość snu. Poranne podawanie leku nie ma szkodliwego wpływu ani na jakość, ani na długość snu. Co więcej, pacjenci reagujący na leczenie paroksetyną często doświadczają poprawy w zakresie jakości snu.¹⁷

Skuteczność kliniczna paroksetyny

Skuteczność w leczeniu zaburzeń depresyjnych

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do skuteczności standardowych leków przeciwdepresyjnych. Istnieją również dowody wskazujące na potencjalną wartość terapeutyczną paroksetyny u pacjentów, którzy nie zareagowali na standardowe leczenie przeciwdepresyjne.¹⁸

Zależność dawka-efekt

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki paroksetyny zaobserwowano płaską krzywą odpowiedzi na dawkę. Oznacza to, że stosowanie dawek większych niż zalecane nie powoduje istotnego zwiększenia skuteczności terapeutycznej. Jednakże istnieją pewne dane kliniczne wskazujące, że zwiększanie dawki może być korzystne dla niektórych pacjentów, szczególnie tych, którzy nie osiągnęli wystarczającej odpowiedzi na standardowe dawkowanie.¹⁹

Długotrwała skuteczność w różnych wskazaniach

Skuteczność długoterminowa paroksetyny została potwierdzona w badaniach klinicznych dla różnych wskazań terapeutycznych:

• Depresja: Długotrwałą skuteczność w leczeniu depresji wykazano w trwającym 52 tygodnie badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty depresji wystąpiły u 12% pacjentów otrzymujących paroksetynę (w dawkach od 20 do 40 mg na dobę) w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na znaczącą przewagę aktywnego leczenia.²⁰
• Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne: Długotrwałą skuteczność w leczeniu tego zaburzenia badano w trzech 24-tygodniowych badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. W jednym z tych badań odnotowano znaczące różnice w liczbie nawrotów między grupą otrzymującą paroksetynę (38%) a grupą placebo (59%), co potwierdza skuteczność leku w długoterminowym leczeniu tego zaburzenia.²¹
• Lęk napadowy: Długotrwałą skuteczność paroksetyny w leczeniu lęku napadowego wykazano w 24-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty wystąpiły u zaledwie 5% pacjentów przyjmujących paroksetynę (w dawkach od 10 do 40 mg na dobę) w porównaniu z 30% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te zostały dodatkowo potwierdzone przez trwające 36 tygodni badanie dotyczące leczenia podtrzymującego.²²

Należy podkreślić, że długotrwała skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została jeszcze wystarczająco udowodniona w badaniach klinicznych.²³

Bezpieczeństwo stosowania paroksetyny

Ryzyko zachowań samobójczych u dorosłych

Ukierunkowana analiza kontrolowanych placebo badań paroksetyny u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zróżnicowanie ryzyka zachowań samobójczych w zależności od wieku pacjentów:

• U młodych dorosłych (w wieku od 18 do 24 lat) stwierdzono większą częstość zachowań samobójczych w grupie leczonej paroksetyną (2,19%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,92%)²⁴
• W grupie starszej wiekowo nie zaobserwowano takiego zwiększenia częstości zachowań samobójczych²⁵
• U dorosłych pacjentów z epizodem dużej depresji (we wszystkich grupach wiekowych) stwierdzono zwiększenie częstości zachowań samobójczych w grupie leczonej paroksetyną (0,32%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (0,05%)²⁶

Wszystkie odnotowane zdarzenia były próbami samobójczymi – nie stwierdzono przypadków dokonanych samobójstw. Warto zauważyć, że większość prób samobójczych u pacjentów leczonych paroksetyną dotyczyła młodych dorosłych – 8 spośród 11 przypadków wystąpiło w tej grupie wiekowej.²⁷

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych (trwających do 10-12 tygodni) badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży zaobserwowano szereg działań niepożądanych związanych ze stosowaniem paroksetyny, które występowały istotnie częściej niż w grupie placebo (u co najmniej 2% pacjentów i dwa razy częściej niż w grupie placebo):

• Nasilenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze)²⁸
• Samouszkodzenia²⁹
• Zwiększona wrogość³⁰

Należy podkreślić, że myśli i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych przeprowadzonych u młodzieży z epizodem dużej depresji. Natomiast zwiększona wrogość występowała zwłaszcza u dzieci z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, szczególnie wyraźnie w podgrupie dzieci poniżej 12 roku życia.³¹

Dodatkowymi objawami obserwowanymi częściej w grupie dzieci i młodzieży leczonych paroksetyną niż w grupie przyjmującej placebo były:

• Zmniejszenie apetytu³²
• Drżenie³³
• Pocenie się³⁴
• Hiperkineza³⁵
• Pobudzenie³⁶
• Chwiejność emocjonalna (w tym płaczliwość, wahania nastroju)³⁷

Objawy odstawienia u dzieci i młodzieży

W badaniach przeprowadzonych podczas fazy zmniejszania dawki paroksetyny lub po całkowitym jej odstawieniu u dzieci i młodzieży obserwowano szereg objawów występujących u co najmniej 2% pacjentów i dwa razy częściej niż w grupie placebo:

• Chwiejność emocjonalna (w tym: płaczliwość, wahania nastroju, samouszkodzenia, myśli i próby samobójcze)³⁸
• Nerwowość³⁹
• Zawroty głowy⁴⁰
• Nudności⁴¹
• Bóle brzucha⁴²

Ryzyko krwawień u dzieci i młodzieży

W trwających od 8 tygodni do 8 miesięcy badaniach w pięciu grupach równoległych u dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z krwawieniem, głównie w obrębie skóry i błon śluzowych. Zdarzenia te wystąpiły u 1,74% pacjentów leczonych paroksetyną, w porównaniu do 0,74% pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na potencjalnie istotny klinicznie efekt leku w tym zakresie.⁴³