Właściwości farmakokinetyczne
Parkador 25 mg + 100 mg

Farmakokinetyka leku Parkador – charakterystyka ogólna

Lek Parkador zawiera dwie substancje czynne – karbidopę oraz lewodopę, które występują w dwóch dostępnych dawkach: 25 mg + 100 mg oraz 12,5 mg + 50 mg. Właściwości farmakokinetyczne obu substancji są ze sobą ściśle powiązane, a ich równoczesne podawanie ma istotny wpływ na efektywność terapii w chorobie Parkinsona.¹

Okres półtrwania i początek działania terapeutycznego

Okres półtrwania lewodopy w osoczu wynosi około 50 minut, natomiast jednoczesne podanie karbidopy znacząco wydłuża ten czas do około 1,5 godziny. Jest to kluczowy parametr farmakokinetyczny pokazujący, jak istotne jest połączenie obu substancji.²

Odpowiedź na leczenie produktem Parkador jest stosunkowo szybka i można ją zaobserwować już w ciągu jednego dnia od rozpoczęcia terapii, a niekiedy nawet po podaniu pierwszej dawki. Pełny efekt terapeutyczny rozwija się zazwyczaj w ciągu siedmiu dni od rozpoczęcia podawania leku.³

Wchłanianie i metabolizm substancji czynnych

Wchłanianie i metabolizm lewodopy

Lewodopa charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i podlega intensywnemu metabolizmowi. Po podaniu pacjentom z chorobą Parkinsona pojedynczych dawek lewodopy znakowanej radioizotopem na czczo, maksymalny poziom radioaktywności w osoczu jest osiągany w czasie od 30 minut do 2 godzin, a radioaktywność pozostaje wykrywalna przez 4-6 godzin.⁴

W procesie metabolizmu lewodopy może powstać ponad 30 różnych metabolitów, jednakże główna droga metaboliczna prowadzi do powstania:

• dopaminy
• adrenaliny (epinefryny)
• noradrenaliny (norepinefryny)

W dalszym etapie metabolizmu powstają:

• kwas dihydroksyfenylooctowy
• kwas homowanilinowy
• kwas wanilinomigdałowy

Dodatkowo, zarówno w osoczu jak i płynie mózgowo-rdzeniowym występuje 3-O-metylodopa, której znaczenie kliniczne nie zostało dotychczas jednoznacznie określone.⁵

Po osiągnięciu maksymalnych stężeń w osoczu, około 30% radioaktywności lewodopy występuje w postaci amin katecholowych, 15% jako dopamina, a 10% jako nieprzekształcona dopa.⁶

Metabolizm karbidopy

Badania z zastosowaniem karbidopy znakowanej radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest:

• u zdrowych ochotników: w czasie 2-4 godzin
• u pacjentów z chorobą Parkinsona: w czasie 1,5-5 godzin

Co istotne, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów, obserwuje się podobny profil wydalania, z przybliżenie równymi ilościami radioaktywności wydalanej przez nerki (z moczem) oraz z kałem.⁷

Porównanie metabolitów karbidopy wydalanych z moczem u osób zdrowych i pacjentów wykazało, że lek jest metabolizowany w takim samym stopniu w obu badanych grupach. Niezmieniona forma karbidopy wydalana jest z moczem przez pierwsze 7 godzin i stanowi około 35% całkowitej radioaktywności wydalanej z moczem. Po tym czasie wydalane są już tylko metabolity. Co ważne, w trakcie badań nie obserwowano obecności hydrazyn.⁸

Główne metabolity karbidopy obserwowane w organizmie człowieka obejmują:

• kwas alfa-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowy – stanowiący 14% całkowitej ilości wydalanych, radioaktywnych metabolitów
• kwas alfa-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy – stanowiący 10% całkowitej ilości wydalanych, radioaktywnych metabolitów

Ponadto, zidentyfikowano dwa drugorzędne metabolity:

• 3,4-dihydroksy fenyloaceton
• metabolit wstępnie zidentyfikowany jako N-metylokarbidopa

Oba te drugorzędne metabolity stanowią łącznie mniej niż 5% całkowitej ilości metabolitów wydalanych z moczem. Warto podkreślić, że karbidopa jest również wydalana z moczem w niezmienionej postaci, a w badaniach nie zaobserwowano obecności koniugatów.⁹

Eliminacja i wydalanie substancji czynnych

Wydalanie lewodopy

Lewodopa i jej metabolity są szybko wydalane z organizmu, głównie przez nerki. Około jednej trzeciej dawki można wykryć w moczu już w ciągu 2 godzin od podania. Dominującą frakcją w moczu są kwasy fenylokarboksylowe, stanowiące 80-90% metabolitów, z czego większość to kwas homowanilinowy.¹⁰

W ciągu 24 godzin od podania leku, struktura radioaktywnych metabolitów lewodopy wydalanych z moczem przedstawia się następująco:

• 1-2% stanowi dopamina
• mniej niż 1% stanowią łącznie: adrenalina (epinefryna), noradrenalina (norepinefryna) oraz niezmieniona lewodopa

Pozostałą część stanowią inne metabolity.¹¹

Interakcja farmakokinetyczna między karbidopą a lewodopą

Jednym z kluczowych aspektów terapii produktem Parkador jest istotne oddziaływanie karbidopy na farmakokinetykę lewodopy. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników wykazano, że karbidopa w sposób statystycznie istotny zwiększa stężenie lewodopy w osoczu w porównaniu z placebo.¹²

Ten efekt farmakokinetyczny obserwowano zarówno gdy karbidopę podawano:

• przed zastosowaniem lewodopy
• jednocześnie z lewodopą

Badania wykazały, że wcześniejsze podanie karbidopy powoduje:

• około 5-krotne zwiększenie stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki
• wydłużenie czasu trwania mierzalnych stężeń lewodopy w osoczu z 4 do 8 godzin

Zbliżone wyniki uzyskano w badaniach, w których obie substancje czynne podawano równocześnie.¹³

W bardziej szczegółowych badaniach, gdzie pacjentom z chorobą Parkinsona podawano karbidopę, a następnie pojedynczą dawkę lewodopy znakowanej radioizotopem, zaobserwowano:

1. Wydłużenie okresu półtrwania całkowitej radioaktywności lewodopy w osoczu z 3 do 15 godzin
2. Co najmniej 3-krotne zwiększenie odsetka radioaktywności niezmienionej lewodopy
3. Zmniejszenie stężenia dopaminy i kwasu homowanilinowego (zarówno w osoczu, jak i w moczu)

Te obserwacje potwierdzają, że wcześniejsze podanie karbidopy istotnie modyfikuje metabolizm lewodopy.¹⁴