Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Parkador 25 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Parkador

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Parkador (zawierającego karbidopę i lewodopę) obejmują szereg badań toksykologicznych, teratologicznych oraz ocenę potencjału rakotwórczego. Prezentowane poniżej informacje stanowią kompleksowy przegląd danych eksperymentalnych związanych z oceną bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Badania toksyczności ostrej

Toksyczność karbidopy

Wartość LD50 karbidopy podawanej doustnie wynosi 1750 mg/kg mc. u dorosłych samic myszy, 4810 mg/kg mc. u młodych dorosłych samic szczurów oraz 5610 mg/kg mc. u młodych dorosłych samców szczurów. Wykazano podobną ostrą toksyczność u potomstwa szczurów niedawno odsadzonego od matek jak i u dorosłych osobników, choć u nowo narodzonych szczurów toksyczność była wyższa. Obserwowane objawy toksycznego działania karbidopy u myszy i szczurów obejmowały: opadanie powiek, ataksję i zmniejszoną aktywność. U myszy dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie częstości rytmu oddechowego. Zgony badanych zwierząt następowały przeważnie w ciągu 12 godzin, choć niektóre obserwowano nawet do 12 dni po podaniu.²

Toksyczność lewodopy

Wartości LD50 dla lewodopy podawanej doustnie wahają się od 800 mg/kg mc. u nowo narodzonych szczurów (zarówno samców jak i samic) do 2260 mg/kg mc. u młodych dorosłych samic szczurów. Lewodopa w badaniach na zwierzętach wywoływała wokalizację, drażliwość, pobudzenie, ataksję i zwiększoną aktywność, po których w ciągu 1-2 godzin następowało zmniejszenie aktywności. Zgony zwierząt występowały zazwyczaj w przedziale od 30 minut do 12 godzin, jednak niektóre obserwowano nawet do 5 dni po podaniu.³

Toksyczność połączenia karbidopy i lewodopy

Wartości LD50 różnych kombinacji karbidopy i lewodopy podawanych doustnie myszom wynoszą od 1930 mg/kg mc. (dla połączenia w stosunku 1:1) do 3270 mg/kg mc. (dla połączenia w stosunku 1:3), przy czym wartości te odnoszą się do całkowitej dawki połączenia obu substancji. Badania wykazały, że wartości LD50 dla połączenia w stosunku 1:3 nie uległy istotnej zmianie przy modyfikacji stosunku do 1:4, 1:5 i 1:10. Kombinacje w stosunkach 1:3, 1:4, 1:5 oraz 1:10 wykazywały mniejszą toksyczność niż połączenia w stosunkach 1:1 i 1:2.⁴

Objawy zatrucia po podaniu połączenia karbidopy z lewodopą obejmowały: ustawienie ogona w pozycji pionowej, jeżenie się włosów, ataksję, łzawienie i zwiększoną aktywność. Po dawkach 1500 mg/kg mc. i wyższych obserwowano drgawki kloniczne i zwiększoną drażliwość. Dawki 4120 mg/kg mc. i wyższe wywoływały grubofaliste drżenie głowy i ciała. Zgony zwierząt po dawkach 4120-5780 mg/kg mc. następowały zwykle w przedziale od 30 minut do 12 godzin, a po dawce 2940 mg/kg mc. obserwowano je do 12 dni po podaniu.⁵

Badania toksyczności przewlekłej

Toksyczność przewlekła karbidopy

Przewlekłą toksyczność karbidopy badano podając lek doustnie w zakresie dawek od 25 mg/kg mc. do 135 mg/kg mc. na dobę przez rok u małp oraz przez 96 tygodni u szczurów. U małp nie zaobserwowano działań związanych z podaniem leku. U szczurów we wszystkich grupach dawkowania obserwowano przypadki atonii. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę stwierdzono istotnie większą średnią masę nerek w porównaniu do grup kontrolnych, jednak bez zmian makro- i mikroskopowych wyjaśniających tę różnicę. Generalnie nie wykazano zmian histologicznych wynikających z ekspozycji na karbidopę.⁶

W 96-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono wpływu karbidopy na rozwój różnych typów nowotworów ani na zwiększenie częstości ich występowania. U psów karbidopa powodowała niedobór pirydoksyny, któremu można zapobiegać przez jednoczesne podawanie pirydoksyny. Z wyjątkiem niedoboru pirydoksyny u psów, nie zaobserwowano toksyczności karbidopy związanej z działaniem hydrazyny.⁷

Toksyczność przewlekła połączenia karbidopy z lewodopą

Oceniano efekty doustnego podawania karbidopy z lewodopą w trzech różnych stosunkach dawek przez 54 tygodnie małpom i 106 tygodni szczurom. Główne efekty wynikały z farmakologicznego działania leków. Zastosowane dawki połączenia (karbidopa + lewodopa) wynosiły: 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc. na dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc. na dobę oraz 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc. na dobę. Nie zaobserwowano wyraźnych efektów po zastosowaniu najmniejszej dawki (10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc.).⁸

U małp po podaniu dawek 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę obserwowano nadpobudliwość. Po dawce 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę nadpobudliwość utrzymywała się przez 32 tygodnie, natomiast po dawce 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę zmniejszała się w miarę trwania badania i po 14 tygodniach już jej nie obserwowano. Po najwyższej dawce (10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę) obserwowano zmniejszoną koordynację mięśniową i osłabienie mięśni do 22 tygodnia badania. Badania histopatologiczne nie wykazały zmian morfologicznych.⁹

U szczurów otrzymujących połączenie karbidopy z lewodopą w dawkach 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszoną aktywność i nieprawidłowości postawy ciała. Wyższa dawka powodowała także nadmierne ślinienie. Przyrost masy ciała uległ zwolnieniu. W badaniach histopatologicznych po 26 tygodniach u dwóch szczurów otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę stwierdzono niewielki przerost adenocytów ślinianek podżuchwowych. Po 54 tygodniach i 106 tygodniach nie obserwowano zmian histomorfologicznych dla żadnej dawki.¹⁰

U szczurów otrzymujących wyższe dawki tego połączenia przez krótszy czas lub samą lewodopę obserwowano przerost adenocytów gruczołów ślinowych.¹¹

Badania teratogenności i wpływu na reprodukcję

Badania teratogenności

Karbidopa w dawce 120 mg/kg mc./dobę nie powodowała wad rozwojowych u myszy ani szczurów. Natomiast lewodopa w dawkach 125 mg/kg mc./dobę i 250 mg/kg mc./dobę wywoływała u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe.¹²

Połączenie karbidopy i lewodopy w dawkach od 25 mg/kg mc. + 250 mg/kg mc./dobę do 100 mg/kg mc. + 500 mg/kg/dobę nie wywoływało wad rozwojowych u myszy. U królików natomiast obserwowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, które ilościowo i jakościowo były podobne do tych występujących po podaniu samej lewodopy.¹³

Wpływ na reprodukcję

Karbidopa podawana doustnie w dawkach 30 mg/kg mc./dobę, 60 mg/kg mc./dobę lub 120 mg/kg mc./dobę nie wpływała na zachowania rozrodcze, płodność ani żywotność potomstwa u szczurów. Największa dawka powodowała jedynie umiarkowane opóźnienie przyrostu masy ciała u samców.¹⁴

Połączenie karbidopy z lewodopą w dawkach 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc. na dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc. na dobę oraz 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc. na dobę nie powodowało zaburzeń płodności i zdolności do rozrodu u samic ani samców szczurów, ani nie wpływało na wzrost i żywotność potomstwa.¹⁵

Badania rakotwórczości

W 96-tygodniowym badaniu, w którym karbidopę podawano szczurom doustnie w dawkach 25 mg/kg mc., 45 mg/kg mc. lub 135 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności ani częstości występowania nowotworów pomiędzy grupą otrzymującą lek a grupą kontrolną.¹⁶

Podobnie, w badaniach trwających 106 tygodni, w których szczurom podawano doustnie połączenie karbidopy z lewodopą (10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc. na dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc. na dobę lub 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc. na dobę), nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność, częstość występowania nowotworów ani rozwój różnych typów nowotworów u zwierząt eksponowanych na działanie leku w porównaniu z równoległą grupą kontrolną.¹⁷