Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palifren Long

Dane przedkliniczne dotyczące palmitynianu paliperydonu zawartego w leku Palifren Long zostały zebrane w oparciu o szereg badań laboratoryjnych na modelach zwierzęcych. Badania te miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (formulacja przeznaczona do podawania comiesięcznego) oraz doustnym podaniu paliperydonu u szczurów i psów wykazano efekty głównie o charakterze farmakologicznym. Zaobserwowano przede wszystkim sedację oraz efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe badanych zwierząt. Ponadto, u zwierząt otrzymujących palmitynian paliperydonu zaobserwowano lokalną reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego. W niektórych przypadkach dochodziło do tworzenia się ropni.²

Toksyczność reprodukcyjna

Badania reprodukcji z wykorzystaniem rysperydonu podawanego doustnie, który zarówno u szczurów jak i u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu, wykazały niekorzystny wpływ na masę urodzeniową oraz przeżywalność potomstwa. Natomiast domięśniowe podawanie palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg mc./dobę (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg) nie wykazało działania embriotoksycznego ani nie prowadziło do powstawania wad rozwojowych.³

Warto zaznaczyć, że inne antagonisty dopaminy podawane ciężarnym zwierzętom wykazywały negatywny wpływ na rozwój potomstwa, szczególnie w zakresie zdolności uczenia się i rozwoju motorycznego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego, co oznacza brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

Badania dotyczące działania rakotwórczego doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy wykazały zwiększoną częstość występowania:

• Gruczolaków przysadki mózgowej (u myszy)⁶
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów)⁷
• Gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków)⁸

Potencjał rakotwórczy domięśniowo podawanego palmitynianu paliperydonu został oceniony w badaniach na szczurach. Badania te wykazały:

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów otrzymujących dawki 10, 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc.⁹
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg.¹⁰

Guzy obserwowane w badaniach na gryzoniach mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników w odniesieniu do ryzyka wystąpienia podobnych zmian u ludzi pozostaje nieznane.¹¹

Ocena ryzyka na podstawie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące palmitynianu paliperydonu wskazują na typowe dla leków przeciwpsychotycznych działania farmakologiczne oraz pewien potencjał rakotwórczy obserwowany u gryzoni, szczególnie w odniesieniu do nowotworów gruczołu sutkowego. Mechanizm powstawania tych nowotworów może być związany z antagonistycznym działaniem leku na receptory D2 i wynikającą z tego hiperprolaktynemią. Jednak mechanizm ten jest charakterystyczny dla gryzoni, a jego ekstrapolacja na populację ludzką pozostaje kwestią dyskusyjną. Brak działania genotoksycznego oraz embriotoksycznego przy stosowaniu dawek znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku Palifren Long.¹²