Właściwości farmakokinetyczne preparatu Palifren Long

Palifren Long, zawierający substancję czynną palmitynian paliperydonu, wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne, charakterystyczne dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych, którym podlega ten lek po podaniu pozajelitowym.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu stanowi ester palmitynowy, będący prolekiem paliperydonu. Ze względu na bardzo małą rozpuszczalność w wodzie, po wstrzyknięciu domięśniowym palmitynian paliperydonu rozpuszcza się powoli, przed hydrolizą do paliperydonu i wchłonięciem do krążenia systemowego. Po pojedynczej dawce domięśniowej stężenie paliperydonu w osoczu wzrasta stopniowo, osiągając maksimum przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni. Istotne jest, że uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszej dobie i utrzymuje się przez okres co najmniej 4 miesięcy.²

Miejsce wstrzyknięcia ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Po wstrzyknięciu pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie Cmax większe o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Schemat dawkowania inicjującego, obejmujący dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (150 mg w 1. dniu i 100 mg w 8. dniu), zapewnia szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Profil uwalniania i schemat dawkowania Palifren Long umożliwiają utrzymanie tych stężeń przez dłuższy czas.³

Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu Palifren Long jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast wykazuje mniejszą niż proporcjonalna zależność pod względem Cmax dla dawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu w dawkach z zakresu 25-150 mg wynosi od 25 do 49 dni. Całkowita biodostępność palmitynianu paliperydonu po podaniu Palifren Long osiąga 100%.⁴

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu ulegają przemianie wzajemnej, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.⁵

Badania farmakokinetyczne wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg znakowanego izotopowo ¹⁴C-paliperydonu o natychmiastowym uwalnianiu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co wskazuje, że paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Łącznie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁶

Zidentyfikowano in vivo cztery główne szlaki metaboliczne paliperydonu:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Ważne jest, że żaden z tych szlaków nie odpowiada za metabolizm więcej niż 6,5% dawki.⁷

Badania in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, jednak badania in vivo nie dostarczyły dowodów na ich istotną rolę w tym procesie. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały istotnej klinicznie różnicy w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.⁸

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez różne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁹

Warto zaznaczyć, że badania in vitro wykazały, iż paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i w dużych stężeniach hamuje jej działanie w nieznacznym stopniu. Znaczenie kliniczne tego faktu nie zostało ustalone ze względu na brak danych in vivo.¹⁰

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Palifren Long zaprojektowano tak, aby dostarczał paliperydon przez okres jednego miesiąca, podczas gdy doustny paliperydon o przedłużonym uwalnianiu wymaga codziennego podawania. Początkowy schemat dawkowania Palifren Long (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu i 8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stężenia paliperydonu w stanie stacjonarnym podczas inicjacji terapii, bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹¹

Stężenia początkowe Palifren Long mieszczą się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Schemat początkowego dawkowania Palifren Long umożliwia pacjentom utrzymanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach poprzedzających kolejne podanie dawki (8. i 36. dzień). Z uwagi na różnice między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktów leczniczych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania Palifren Long u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami tego narządu. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Brak jest danych dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania skutków podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Obserwowano, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny. Całkowity klirens paliperydonu ulega redukcji o:

• średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

Wartości te odpowiadają odpowiednio 1,5-krotnemu, 2,6-krotnemu i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek leczonych preparatem Palifren Long oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem.¹⁵

Wskaźnik masy ciała (BMI)/masa ciała

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe (o 10-20%) stężenia paliperydonu w osoczu u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁶

Rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła różnic w farmakokinetyce paliperydonu związanych z rasą po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji.¹⁷

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce paliperydonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁸

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, w związku z czym palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Chociaż nie badano bezpośrednio wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji, analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.¹⁹