Mechanizm działania paliperydonu

Paliperydon to selektywny czynnik blokujący działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się istotnie od tradycyjnych neuroleptyków. Substancja czynna preparatu Palifren Long występuje jako mieszanina racemiczna (+)- i (-)-paliperydonu, przy czym aktywność farmakologiczna obu enancjomerów jest zbliżona zarówno pod względem jakościowym, jak i ilościowym.¹

Powinowactwo do receptorów

Paliperydon wykazuje wysokie powinowactwo do szeregu receptorów w układzie nerwowym. Szczególnie silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Dodatkowo blokuje receptory alfa 1-adrenergiczne oraz w nieco mniejszym stopniu receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, paliperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Efekty kliniczne antagonizmu receptorowego

Skuteczność paliperydonu w leczeniu objawów wytwórczych w schizofrenii przypisuje się głównie jego właściwościom jako silnego antagonisty receptorów D2. Jednakże w przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, paliperydon rzadziej wywołuje stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu zaburza funkcje motoryczne. Uważa się, że za korzystny profil działań niepożądanych w zakresie objawów pozapiramidowych odpowiada dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy.³

Skuteczność kliniczna paliperydonu

Leczenie nawrotu schizofrenii

Skuteczność paliperydonu w leczeniu nawrotu schizofrenii została potwierdzona w czterech randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Jedno badanie trwało 9 tygodni, a trzy pozostałe 13 tygodni. W badaniach uczestniczyli dorośli, hospitalizowani pacjenci z nawrotem schizofrenii według kryteriów DSM-IV. Schemat podawania paliperydonu obejmował wstrzyknięcia w dniach 1., 8. i 36. w badaniu 9-tygodniowym oraz dodatkowo w dniu 64. w badaniach 13-tygodniowych.⁴

Warto podkreślić, że podczas leczenia nawrotu schizofrenii paliperydonem nie było konieczności jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwpsychotycznych.⁵

Narzędzia oceny skuteczności

Głównym narzędziem oceny efektywności leczenia była skala objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) – zwalidowany wielopozycyjny kwestionariusz składający się z pięciu czynników, który pozwala na ocenę:

• objawów pozytywnych
• objawów negatywnych
• dezorganizacji myślenia
• niekontrolowanej wrogości/podniecenia
• lęku/depresji

⁶

Dodatkowo funkcjonowanie pacjentów oceniano za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (PSP). Jest to zwalidowane narzędzie kliniczne służące do oceny funkcjonowania w czterech obszarach:

• aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka)
• związków osobistych i społecznych
• dbałości o higienę osobistą
• zachowań agresywnych i zakłócających porządek

⁷

Wyniki badań klinicznych

W 13-tygodniowym badaniu (n=636) porównującym działanie trzech stałych dawek paliperydonu (25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie) z placebo, wszystkie dawki paliperydonu wykazały istotną przewagę nad placebo w zakresie poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. Szczególnie warte podkreślenia jest to, że w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie wykazano statystyczną przewagę nad placebo również w zakresie punktacji w skali PSP, czego nie zaobserwowano w przypadku dawki 25 mg/4 tygodnie.⁸

Warto podkreślić szybki początek działania paliperydonu – efekty terapeutyczne obserwowano już w 4. dniu leczenia, a wyraźne rozróżnienie między grupami leczenia paliperydonem (dawki 25 mg i 150 mg) a placebo odnotowano do 8. dnia terapii.⁹

Pozostałe badania kliniczne również dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść paliperydonu (z wyjątkiem dawki 50 mg w jednym z badań).¹⁰

Skuteczność długoterminowa i zapobieganie nawrotom

Długoterminowa skuteczność paliperydonu w utrzymywaniu kontroli objawów schizofrenii oraz opóźnianiu nawrotów choroby została potwierdzona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 849 dorosłych pacjentów spełniających kryteria schizofrenii według DSM-IV.¹¹

Badanie to miało złożoną strukturę i składało się z trzech etapów:

1. 33-tygodniowego otwartego etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji
2. randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby
3. 52-tygodniowego otwartego okresu dodatkowego

¹²

W badaniu stosowano dawki 25, 50, 75 i 100 mg paliperydonu podawane co miesiąc, przy czym dawka 75 mg była dostępna wyłącznie w 52-tygodniowym otwartym okresie dodatkowym. Pacjenci początkowo otrzymywali elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) w 9-tygodniowym okresie przejściowym, po którym następował 24-tygodniowy okres podtrzymujący, w którym wymagano osiągnięcia punktacji ≤ 75 w skali PANSS.¹³

Dostosowanie dawki było możliwe jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego. Do drugiego etapu badania zakwalifikowano 410 stabilnych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej paliperydon lub placebo. Mediana czasu trwania leczenia paliperydonem wynosiła 171 dni (zakres 1-407 dni), a placebo 105 dni (zakres 8-441 dni).¹⁴

Badanie zostało przerwane wcześniej z powodu udowodnienia skuteczności, ponieważ zaobserwowano znacząco dłuższy czas do nawrotu choroby w grupie przyjmującej paliperydon w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Współczynnik ryzyka wystąpienia nawrotu schizofrenii wynosił 4,32 (95% przedział ufności: 2,4-7,7), co jednoznacznie wskazuje na istotną przewagę paliperydonu nad placebo w długoterminowym zapobieganiu nawrotom choroby.<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p 15

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę kliniczną. W badaniu R092670-PSY-3007 dawkę początkową 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym paliperydon w 1. dniu, a następnie podawano im przydzieloną dawkę.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego paliperydon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią. Oznacza to brak wskazań do stosowania paliperydonu w tej grupie wiekowej.¹⁷