Właściwości farmakokinetyczne leku Osaver HCT

Osaver HCT, będący połączeniem olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną. Szczegółowe zrozumienie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil stanowi prolek, który po podaniu doustnym podlega szybkiej biotransformacji do postaci aktywnej farmakologicznie – olmesartanu. Proces ten zachodzi przy udziale esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji leku z przewodu pokarmowego. Warto podkreślić, że ani olmesartan medoksomil w formie niezmienionej, ani fragmenty boczne cząsteczki medoksomilu nie są wykrywalne w osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu.²

Średnia biodostępność bezwzględna olmesartanu podawanego w formie tabletek wynosi 25,6%. Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2 godzinach. Wzrost stężenia olmesartanu w osoczu wykazuje zależność liniową od przyjętej dawki doustnej, aż do 80 mg.³

Spożywanie posiłków ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłku lub razem z nim. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu związanych z płcią pacjenta.⁴

Olmesartan wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 99,7%. Pomimo tego, ryzyko klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z wiązań białkowych przez inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami jest niewielkie, co potwierdzono brakiem znaczących interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Średnia objętość dystrybucji olmesartanu po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i mieści się w zakresie 16-29 l.⁵

Hydrochlorotiazyd

W przypadku hydrochlorotiazydu podawanego w skojarzeniu z olmesartanem medoksomilem, czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, od 10% do 16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą część w kale.⁷

Uwzględniając biodostępność układową wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Całość wykrytej radioaktywności pochodziła od olmesartanu, nie zidentyfikowano żadnych innych znaczących metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział wydalania żółciowego, stosowanie olmesartanu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Okres półtrwania olmesartanu w końcowej fazie eliminacji po wielokrotnym podaniu doustnym wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach regularnego stosowania nie obserwuje się dalszej kumulacji leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od wielkości dawki.⁹

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany niemal całkowicie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% doustnej dawki hydrochlorotiazydu jest eliminowane w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w przedziale 10-15 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Po jednoczesnym podaniu olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem zaobserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowej dostępności hydrochlorotiazydu o około 20%. Ta umiarkowana redukcja nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. Z kolei kinetyka olmesartanu pozostaje niezmieniona przy równoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem.¹¹

Istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną zaobserwowano między olmesartanem medoksomilem a kolesewelamu (substancją wiążącą kwasy żółciowe). Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg chlorowodorku kolesewelamu zdrowym ochotnikom prowadziło do zmniejszenia Cmax olmesartanu o 28% oraz AUC o 39%. W przypadku podania olmesartanu 4 godziny przed kolesawelamem efekt był mniejszy – Cmax i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania olmesartanu uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od schematu dawkowania.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem w wieku podeszłym (65-75 lat) obserwuje się zwiększenie wartości AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym o około 35% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wzrost ten jest jeszcze bardziej wyraźny i wynosi około 44%.¹³

W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z nadciśnieniem, w porównaniu z młodszymi, zdrowymi osobami.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartość AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym wzrasta w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Wzrost ten wynosi odpowiednio 62% przy łagodnych zaburzeniach, 82% przy umiarkowanych i aż 179% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek.¹⁵

Maksymalna zalecana dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę. Stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie jest zalecane.¹⁶

W przypadku hydrochlorotiazydu okres półtrwania ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Po jednorazowym podaniu doustnym olmesartanu medoksomilu, wartości AUC były wyższe o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Frakcja niezwiązanego olmesartanu 2 godziny po podaniu dawki wynosiła odpowiednio 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Po wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu była o około 65% wyższa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Jednakże średnie wartości Cmax były porównywalne w obu grupach.¹⁹

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu wynosi 10 mg raz na dobę, z maksymalną dawką nieprzekraczającą 20 mg raz na dobę. Olmesartanu medoksomilu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²¹