Właściwości farmakodynamiczne

Osaver HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, blokery receptora angiotensyny II (ARBs) i leki moczopędne (kod ATC: C09DA08). Lek ten jako produkt złożony łączy dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Osaver HCT jest skojarzeniem antagonisty receptora angiotensyny II – olmesartanu medoksomilu, oraz tiazydowego leku moczopędnego – hydrochlorotiazydu. Połączenie tych substancji wykazuje działanie addycyjne, co oznacza, że efekt hipotensyjny jest większy niż w przypadku stosowania każdej z tych substancji oddzielnie. Preparat podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę.²

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, aktywnym po podaniu doustnym. Angiotensyna II pełni kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia jako podstawowy hormon o działaniu naczynioruchowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej efekty obejmują skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu, stymulację pracy serca oraz zwiększenie wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach.³

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie jej wiązania z receptorami AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy. Ta blokada skutkuje hamowaniem skurczu naczyń i wydzielania aldosteronu, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Działanie to jest niezależne od źródła i szlaku syntezy angiotensyny II. Efektem antagonizmu wobec receptorów AT1 jest wzrost stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu oraz spadek stężenia aldosteronu.⁴

W terapii nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wywołuje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, zależne od dawki. Nie zaobserwowano występowania niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji w trakcie długotrwałego leczenia ani nadciśnienia z odbicia po nagłym odstawieniu leku.⁵

Podawanie olmesartanu medoksomilu raz na dobę zapewnia efektywne obniżenie ciśnienia przez pełne 24 godziny, przy czym maksymalne obniżenie ciśnienia występuje po 8 tygodniach leczenia. Warto jednak zaznaczyć, że znaczący efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach terapii.⁶

Wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony, jednak istotne są dane z badań klinicznych. W badaniu ROADMAP z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oceniano wpływ olmesartanu na opóźnienie wystąpienia mikroalbuminurii. Podczas obserwacji trwającej średnio 3,2 roku wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu (8,2%) w porównaniu do placebo (9,8%), jednak po uwzględnieniu różnic w kontroli ciśnienia tętniczego efekt ten nie był statystycznie istotny.⁷

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ROADMAP zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 4,3% pacjentów otrzymujących olmesartan i 4,2% pacjentów przyjmujących placebo. Zaobserwowano wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (0,7%) w porównaniu z placebo (0,1%), przy podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem, zawału serca niezakończonego zgonem i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe.⁸

W badaniu ORIENT z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, pochodzących z Japonii i Chin, oceniano wpływ olmesartanu na nerkowe i sercowo-naczyniowe punkty końcowe. W trakcie średnio 3,1-letniej obserwacji nie wykazano istotnych różnic w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) między grupą olmesartanu (41,1%) a grupą placebo (45,4%).⁹

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy w badaniu ORIENT wystąpił u 14,2% pacjentów otrzymujących olmesartan i 18,7% pacjentów przyjmujących placebo, co obejmowało zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (3,5% vs 1,1%), zgon z jakiejkolwiek przyczyny (6,7% vs 7,0%), udar niezakończony zgonem (2,8% vs 3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem (1,1% vs 2,5%).¹⁰

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm hipotensyjnego działania tiazydów nie został całkowicie wyjaśniony, ale wiadomo, że wpływają one na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach.¹¹

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, wzrostu aktywności reniny oraz wzrostu wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększoną utratą potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy krwi. W tym mechanizmie pośredniczy angiotensyna II, dlatego podawanie olmesartanu (antagonisty receptora angiotensyny II) wraz z hydrochlorotiazydem może ograniczać indukowaną przez tiazyd utratę potasu.¹²

Początek działania moczopędnego hydrochlorotiazydu obserwuje się po około 2 godzinach od podania, szczyt działania występuje po około 4 godzinach, a efekt utrzymuje się przez około 6-12 godzin.¹³

Badania epidemiologiczne potwierdziły, że długotrwała monoterapia hydrochlorotiazydem przyczynia się do zmniejszenia ryzyka umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹⁴

Skuteczność kliniczna preparatu złożonego

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem wywołuje addycyjne obniżenie ciśnienia tętniczego, które nasila się wraz ze wzrostem dawki każdego z komponentów. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano, że podawanie preparatu złożonego w dawkach 20 mg + 12,5 mg oraz 20 mg + 25 mg powodowało średnie zmniejszenie minimalnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (po korekcie względem placebo) odpowiednio o 12/7 mmHg i 16/9 mmHg.¹⁵

Wiek i płeć pacjentów nie mają klinicznie istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie produktem Osaver HCT.¹⁶

U pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym ciśnieniem tętniczym podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 mg i 25 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzonego ambulatoryjnie w ciągu 24 godzin odpowiednio o 7/5 mmHg i 12/7 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Przy pomiarze konwencjonalnym dodatkowe obniżenie minimalnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosło odpowiednio 11/10 mmHg i 16/11 mmHg.¹⁷

Skuteczność leczenia skojarzonego olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem utrzymuje się podczas długotrwałej terapii (przez rok). Co ważne, zaprzestanie stosowania olmesartanu medoksomilu, z hydrochlorotiazydem lub bez niego, nie powoduje wystąpienia nadciśnienia z odbicia.¹⁸

Badania kliniczne preparatu Osaver HCT 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg

Produkt złożony Osaver HCT o mocy 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg badano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1482 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

W podwójnie zaślepionym badaniu porównującym skuteczność preparatu złożonego z monoterapią olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, po 8 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej preparat złożony uzyskano obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 31,9/18,9 mmHg w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie monoterapii (p<0,0001).<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego względem monoterapii z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg pierwszorzędowym parametrem skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej. Po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących olmesartan medoksomil w monoterapii (p 20

W drugim podwójnie zaślepionym badaniu zaobserwowano, że u pacjentów nieodpowiadających na monoterapię olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, zwiększenie dawki poprzez przejście na preparat złożony Osaver HCT w dawce 40 mg + 12,5 mg, a następnie 40 mg + 25 mg, powodowało dalsze znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego. Potwierdza to, że zwiększanie dawki ma istotne kliniczne znaczenie w poprawie kontroli ciśnienia tętniczego.²¹

W kolejnym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność dołączenia hydrochlorotiazydu u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg. Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) w porównaniu do monoterapii olmesartanem 40 mg.<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, kontrolowanym placebo oceniającym skuteczność dodania hydrochlorotiazydu w leczeniu pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie było odpowiednio kontrolowane po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, pacjenci albo kontynuowali leczenie olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg lub otrzymywali dodatkowo hydrochlorotiazyd w dawkach odpowiednio, 12,5 mg lub 25 mg przez kolejne 8 tygodni. Czwarta grupa wybrana losowo przyjmowała produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydochlorotiazydem w dawce 20 mg + 12,5 mg. […] Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p22

W tym samym badaniu porównanie pacjentów otrzymujących produkt złożony w dawce 20 mg + 12,5 mg z pacjentami otrzymującymi produkt złożony w dawce 40 mg + 12,5 mg wykazało statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu ciśnienia skurczowego o 2,6 mmHg na korzyść większej dawki, podczas gdy ciśnienie rozkurczowe zmniejszyło się o 0,9 mmHg. Dane z ambulatoryjnych pomiarów ciśnienia (ABPM) potwierdziły wyniki uzyskane metodami konwencjonalnymi.²³

W innym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównano skuteczność produktu złożonego w dawce 20 mg + 25 mg z produktem złożonym w dawce 40 mg + 25 mg u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem tętniczym po 8 tygodniach leczenia olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg. Po 8 tygodniach terapii skojarzonej ciśnienie skurczowe/rozkurczowe znacząco obniżyło się w odniesieniu do wartości początkowych o 17,1/10,5 mmHg w grupie przyjmującej dawkę 20 mg + 25 mg i o 17,4/11,2 mmHg w grupie przyjmującej dawkę 40 mg + 25 mg.²⁴

Przy konwencjonalnych pomiarach ciśnienia tętniczego różnica między dwoma badanymi grupami nie była statystycznie istotna, co może wynikać ze znanego efektu odpowiedzi na stałą dawkę antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak olmesartan medoksomil. Jednak 24-godzinny ambulatoryjny pomiar ciśnienia (w ciągu dnia i nocy) wykazał klinicznie istotną i statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego na korzyść produktu zawierającego olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 40 mg + 25 mg w porównaniu do produktu w dawce 20 mg + 25 mg.²⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu Osaver HCT było w przybliżonym stopniu niezależne od wieku, płci i statusu diabetologicznego pacjentów.²⁶

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań porównano 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC) z odpowiednio dobranymi grupami kontrolnymi (1 430 833 i 172 462 osoby). Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC wynoszącym 3,98 (95% CI: 3,68-4,31).²⁷

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównującym 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6). Wartość ta wzrastała do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁸