Właściwości farmakodynamiczne

Rysperydon, substancja czynna leku Orizon, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpsychotyczne” i posiada kod ATC: N05AX08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się wybiórczym antagonizmem monoaminergicznym o unikalnych właściwościach farmakologicznych. Wykazuje szczególnie wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Ponadto wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem również z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami α-2-adrenergicznymi. Warto podkreślić, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2, co odpowiada za korzystny wpływ na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i rzadziej wywołuje katalepsję w porównaniu do klasycznych neuroleptyków. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, a jednocześnie rozszerza spektrum terapeutyczne leku, który skutecznie oddziałuje nie tylko na objawy pozytywne, ale również na objawy negatywne i zaburzenia afektywne towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Przeprowadzono następujące badania:⁴

• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, w którym dawkę rysperydonu stopniowo zwiększano do 10 mg/dobę (podawane w dwóch dawkach podzielonych). W badaniu tym rysperydon wykazał wyższą skuteczność niż placebo w ocenie według skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁵
• 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z czterema stałymi dawkami rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie). We wszystkich grupach dawkowych stwierdzono lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo.⁶
• 8-tygodniowe badanie porównujące pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie). Grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷
• 4-tygodniowe badanie kontrolowane placebo porównujące dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie). Obie grupy wykazały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w ocenie odpowiedzi na leczenie (zdefiniowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

Przeprowadzono również długoterminowe badanie, w którym dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych przez co najmniej 4 tygodnie w trakcie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol. Pacjentów obserwowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. U pacjentów leczonych rysperydonem stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych u około 820 pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I według kryteriów DSM-IV. Wyniki tych badań wykazały, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco skuteczniejszy od placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w stosunku do wartości wyjściowej w tygodniu 3.¹⁰

Również drugorzędowe punkty końcowe potwierdziły skuteczność rysperydonu. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie wyniku YMRS o ≥50% w stosunku do wartości początkowej, był znacząco większy w grupie leczonej rysperydonem niż w grupie placebo. W jednym z tych badań utworzono również grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową, podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej, a zmiana wyniku w skali YMRS w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 12. była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹¹

Przeprowadzono również dwa 3-tygodniowe badania podwójnie ślepe, obejmujące około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I, w których oceniano skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii:¹²

• W pierwszym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg/dobę) podawany z litem lub walproinianem zapewniał lepsze efekty terapeutyczne niż monoterapia litem lub walproinianem. Głównym punktem końcowym była zmiana całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3. w stosunku do wartości wyjściowej.¹³
• W drugim badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z początkową dawką 2 mg/dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż monoterapia tymi lekami w redukcji wyniku w skali YMRS. Niepowodzenie tego badania można wyjaśnić indukcją klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadzi do osiągania subterapeutycznych stężeń tych substancji. W analizie post-hoc, po wykluczeniu grupy otrzymującej karbamazepinę, stwierdzono, że rysperydon w połączeniu z litem lub walproinianem zapewniał większą redukcję wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami.¹⁴

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (BPSD), które obejmują zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁵

Badania te obejmowały:

• Badanie ze stałymi dawkami rysperydonu wynoszącymi 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• Dwa badania z dostosowywaną dawką rysperydonu w zakresie 0,5-4 mg/dobę i odpowiednio 0,5-2 mg/dobę¹⁶

W badaniach tych wykazano statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, a także, choć w mniejszym stopniu, w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Oceny dokonywano przy użyciu skal Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).¹⁷

Warto podkreślić, że działanie terapeutyczne rysperydonu nie zależało od wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a co za tym idzie – od stopnia zaawansowania otępienia. Skuteczność leku nie wynikała również z jego właściwości uspokajających, była niezależna od obecności lub braku psychozy, a także od typu otępienia (związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego).¹⁸

Dzieci i młodzież

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci ci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzeń zachowania (disruptive behaviour disorders – DBD) oraz charakteryzowali się graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i/lub upośledzeniem psychicznym.¹⁹

W obu badaniach stwierdzono, że rysperydon podawany w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) w stosunku do wartości wyjściowej, oceniana w 6. tygodniu leczenia.²⁰