Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwymiotnych i zapobiegających nudnościom, będąc silnym, wybiórczym antagonistą receptora serotoninowego 5HT3 (kod ATC: A04AA01). Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i wykazuje udowodnioną skuteczność w różnych populacjach pacjentów, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Ondansetron działa jako silny i wybiórczy antagonista receptora 5HT3 (5-hydroksytryptaminy). Mimo że dokładny mechanizm przeciwwymiotnego działania leku nie został w pełni wyjaśniony, badania wskazują na dwutorowy sposób działania. Chemioterapeutyki i radioterapia mogą wywoływać uwalnianie serotoniny (5HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5HT3. Ondansetron blokuje ten mechanizm, hamując inicjację odruchu wymiotnego.²

Ponadto, stymulacja dośrodkowych włókien nerwu błędnego może prowadzić do uwalniania serotoniny w area postrema, strukturze zlokalizowanej na dnie IV komory mózgu, co może indukować wymioty drogą pobudzenia ośrodkowego. Przeciwwymiotne działanie ondansetronu w przypadku chemio- i radioterapii wynika zatem prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.³

Mechanizm działania ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym nie został całkowicie wyjaśniony, jednak przypuszcza się, że może być podobny do mechanizmu działania w przypadku objawów wywołanych lekami cytotoksycznymi. Warto również zaznaczyć, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, a jego rola w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy pozostaje nieustalona.⁴

Wpływ na odcinek QT

W badaniach klinicznych przeanalizowano wpływ ondansetronu na wydłużenie odstępu QT. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu z podwójną ślepą próbą z użyciem placebo i moksifloksacyny jako kontroli aktywnej, przeprowadzonym na 58 zdrowych mężczyznach i kobietach, oceniono efekt elektrokardiograficzny leku. Wyniki wykazały zależne od dawki wydłużenie odstępu QTcF:⁵

• Przy dawce 32 mg (podawanej we wlewie dożylnym przez 15 minut), maksymalna średnia różnica w długości odstępu QTcF w porównaniu z placebo wyniosła 19,6 msek (górny limit 90% przedziału ufności: 21,5 msek).⁶
• Przy dawce 8 mg (podawanej we wlewie dożylnym przez 15 minut), maksymalna średnia różnica w długości odstępu QTcF w porównaniu z placebo wyniosła 5,8 msek (górny limit 90% przedziału ufności: 7,8 msek).⁷

W opisywanym badaniu nie zarejestrowano wartości QTcF przekraczających 480 msek, ani wydłużeń odstępu QTcF powyżej 60 msek. Istotne jest również, że nie zaobserwowano znaczących zmian w odstępach PR i QRS mierzonych za pomocą elektrokardiografii.⁸

Skuteczność u dzieci

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię

Efektywność ondansetronu w kontroli nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią u pacjentów pediatrycznych została potwierdzona w kilku dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych. Jedno z randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą objęło 415 pacjentów w wieku 1-18 lat (badanie S3AB3006), gdzie porównano dwa schematy dawkowania:⁹

• Schemat 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Schemat 2: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. W dniu chemioterapii o najcięższym profilu działań niepożądanych, wymioty były całkowicie kontrolowane u 49% pacjentów w grupie pierwszej oraz u 41% pacjentów w grupie drugiej. Nie zaobserwowano różnic w częstości ani charakterze działań niepożądanych między badanymi grupami.¹⁰

Kolejne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo (S3AB4003) przeprowadzone na 438 pacjentach w wieku 1-17 lat wykazało skuteczność ondansetronu w dwóch schematach dawkowania:¹¹

• Schemat 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie w skojarzeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie – całkowita kontrola wymiotów u 73% pacjentów
• Schemat 2: ondansetron w postaci doustnej w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie – całkowita kontrola wymiotów u 71% pacjentów

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron doustnie w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami.¹²

W badaniu S3A40320, które miało charakter otwarty, nieporównawczy, z jednym ramieniem, oceniono skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku 6-48 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymali trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. dożylnie: pierwszą dawkę 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po 4 i 8 godzinach od pierwszej dawki. Całkowitą kontrolę wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹³

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A239) oceniono schemat składający się z jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podawano dwie dawki doustne: 4 mg u dzieci poniżej 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych (łącznie 28 pacjentów). Całkowitą kontrolę wymiotów osiągnięto u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron B. Braun 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Inne otwarte, nieporównawcze badanie z jednym ramieniem (S3A239) oceniło skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 14

Nudności i wymioty pooperacyjne

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci została oceniona w kilku badaniach klinicznych. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmującym 670 dzieci w wieku 1-24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg) z oceną stanu przedoperacyjnego ASA ≤III, podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia. Analiza ITT (intent-to-treat) wykazała, że odsetek pacjentów z co najmniej jednym epizodem wymiotów w okresie 24 godzin był istotnie niższy w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu do grupy placebo (28%) (p<0,0001).<sup data-drug="Ondansetron B. Braun 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom zbadano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci objęci badaniem mieli być poddani planowanej operacji w znieczuleniu ogólnym, a ich stan przedoperacyjny według klasyfikacji ASA wynosił ≤ III. Pacjentom podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT) był wyższy w grupie przyjmującej placebo niż w grupie otrzymującej ondansetron ((28% w porównaniu do 11%, p 15

Również w czterech innych badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmujących łącznie 1469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku 2-12 lat poddawanych znieczuleniu ogólnemu, oceniono skuteczność ondansetronu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej:¹⁶

• Ondansetron w pojedynczej dawce dożylnej 0,1 mg/kg mc. dla dzieci o masie ciała ≤40 kg lub 4 mg dla dzieci o masie ciała >40 kg (735 pacjentów)
• Placebo (734 pacjentów)

Lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po rozpoczęciu znieczulenia. Wyniki wszystkich badań wykazały istotną statystycznie wyższą skuteczność ondansetronu w porównaniu z placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.¹⁷

Wyniki badań klinicznych

Wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych przedstawiono w poniższej tabeli:

CR (Całkowita odpowiedź) = brak epizodów wymiotów, brak konieczności stosowania leczenia ratunkowego lub wycofania z badania¹⁸