Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron wykazuje stabilne właściwości farmakokinetyczne, które nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu leku. Należy jednak podkreślić, że nie ustalono bezpośredniej korelacji pomiędzy stężeniem substancji czynnej w osoczu a jej działaniem przeciwwymiotnym, co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie ondansetronu

Wchłanianie ondansetronu charakteryzuje się różnymi parametrami w zależności od drogi podania:

• Podanie doustne – ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje biodostępnością na poziomie około 60%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 30 ng/ml po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. Istotna obserwacja farmakologiczna dotyczy dawek przekraczających 8 mg, przy których wzrost stężenia ondansetronu jest większy niż proporcjonalny, co może wynikać z redukcji efektu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach.²
• Wpływ pokarmu i związków zobojętniających – biodostępność doustna ondansetronu może być nieznacznie zwiększona w obecności pokarmu, natomiast związki zobojętniające kwas żołądkowy nie wywierają znaczącego wpływu na wchłanianie substancji czynnej.³
• Podanie dożylne – dożylny wlew ondansetronu w dawce 4 mg podany przez 5 minut powoduje osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu wynoszącego około 65 ng/ml.⁴
• Podanie domięśniowe – po wstrzyknięciu domięśniowym maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi około 25 ng/ml i jest osiągane znacznie szybciej niż przy podaniu doustnym – już po 10 minutach od iniekcji.⁵

Dystrybucja ondansetronu

Rozmieszczenie ondansetronu w organizmie po różnych drogach podania (doustna, domięśniowa, dożylna) charakteryzuje się podobnym profilem dystrybucji. Objętość dystrybucji wynosi około 140 litrów, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się leku w tkankach organizmu. Ekspozycja systemowa po podaniu domięśniowym i dożylnym jest porównywalna. Istotnym parametrem jest stopień wiązania z białkami osocza, który w przypadku ondansetronu wynosi 70-76%, co klasyfikuje ten lek jako związek o umiarkowanym wiązaniu z białkami.⁶

Metabolizm ondansetronu

Biotransformacja ondansetronu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale wielu szlaków enzymatycznych. Interesującym aspektem metabolizmu tego leku jest brak wpływu polimorfizmu debryzochinowego (brak enzymu CYP2D6) na farmakokinetykę ondansetronu, co odróżnia go od niektórych innych leków, których metabolizm jest zależny od tego enzymu.⁷

Eliminacja ondansetronu

Proces eliminacji ondansetronu charakteryzuje się niewielkim udziałem wydalania nerkowego substancji czynnej w postaci niezmienionej (mniej niż 5% wchłoniętej dawki). Parametr biologicznego okresu półtrwania w surowicy wynosi około 3 godziny, co determinuje częstość dawkowania leku w praktyce klinicznej.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu w populacji pediatrycznej wykazuje znaczące zróżnicowanie zależne od wieku:

• Niemowlęta w wieku 1-4 miesięcy – charakteryzują się kliniczną odmiennością parametrów farmakokinetycznych; klirens normalizowany względem masy ciała jest około 30% wolniejszy niż u dzieci w wieku 5-24 miesięcy. Biologiczny okres półtrwania jest znacząco wydłużony i wynosi średnio 6,7 godziny.⁹
• Dzieci w wieku 5-24 miesięcy oraz 3-12 lat – wykazują bardziej porównywalny profil farmakokinetyczny z okresem półtrwania wynoszącym około 2,9 godziny.¹⁰

Obserwowane różnice w farmakokinetyce u niemowląt w wieku 1-4 miesięcy można częściowo wyjaśnić wyższą zawartością całkowitej wody w organizmie oraz wyższą objętością dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w wodzie, do których należy ondansetron.¹¹

U dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, zarówno klirens jak i objętość dystrybucji ondansetronu były obniżone w porównaniu z wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry wykazywały liniowy wzrost wraz z masą ciała, osiągając wartości zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych w wieku około 12 lat. Po normalizacji względem masy ciała, wartości klirensu i objętości dystrybucji były podobne w różnych grupach wiekowych, co uzasadnia stosowanie dawkowania uzależnionego od masy ciała w pediatrii, aby skutecznie normalizować stężenie leku w organizmie dzieci.¹²

Kompleksowa analiza parametrów farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u 428 pacjentów zróżnicowanych pod względem wieku (od 1 miesiąca do 44 lat) wykazała, że ogólnoustrojowa ekspozycja (AUC) po doustnym lub dożylnym podaniu ondansetronu była porównywalna u dzieci, młodzieży i dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy. Objętość dystrybucji wykazywała związek z wiekiem, będąc niższą u dorosłych w porównaniu z niemowlętami i dziećmi. Klirens zależał głównie od masy ciała, a nie od wieku, przy czym niemowlęta w wieku 1-4 miesięcy stanowiły wyjątek.¹³

Z perspektywy klinicznej warto zaznaczyć, że pomimo różnic w klirensie w grupie niemowląt 1-4 miesięcy, niższy klirens prawdopodobnie nie ma znaczącego wpływu klinicznego, ponieważ w leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych w tej grupie wiekowej stosuje się zazwyczaj pojedynczą dawkę leku.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka ondansetronu u osób starszych charakteryzuje się pewnymi odmiennościami. We wczesnych badaniach fazy I u zdrowych ochotników w podeszłym wieku zaobserwowano nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże znacząca zmienność międzyosobnicza powodowała istotne nakładanie się parametrów farmakokinetycznych u pacjentów młodszych (<65 lat) i starszych (≥65 lat).<sup data-drug="Ondansetron B. Braun 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="We wczesnych badaniach fazy I obejmujących zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazano nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże znaczna zmienność międzyosobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych u młodszych (15

W badaniach klinicznych obejmujących CINV (chemotherapy-induced nausea and vomiting – nudności i wymioty wywołane chemioterapią) nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności ondansetronu między pacjentami młodszymi a starszymi z chorobą nowotworową.¹⁶

Istotne klinicznie obserwacje dotyczą stosowania ondansetronu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Najnowsze modelowania stężenia w osoczu oraz zależności odpowiedzi od ekspozycji dla ondansetronu wskazują na większy wpływ na odstęp QTcF u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi pacjentami. Z tego powodu opracowano specjalne zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i objętość dystrybucji ondansetronu ulegają zmniejszeniu po podaniu dożylnym. Konsekwencją tych zmian jest nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 5,4 godziny, które jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸

Szczególnie istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej jest to, że farmakokinetyka ondansetronu podawanego dożylnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wymagających regularnych hemodializ, pozostaje praktycznie niezmieniona. Badania przeprowadzone w okresach między dializami potwierdzają stabilność parametrów farmakokinetycznych w tej populacji pacjentów.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby mają znaczący wpływ na profil farmakokinetyczny ondansetronu. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się:

• Znaczne zmniejszenie klirensu ondansetronu po podaniu doustnym, dożylnym lub domięśniowym
• Wyraźne wydłużenie okresu półtrwania (15-32 godz.)
• Zwiększenie biodostępności po podaniu doustnym, zbliżającej się do 100% z powodu zmniejszonego metabolizmu wątrobowego

Powyższe zmiany mają istotne implikacje kliniczne i wymagają modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.²⁰

Różnice w zależności od płci

W farmakokinetyce ondansetronu obserwuje się istotne różnice zależne od płci. U kobiet w porównaniu z mężczyznami (po uwzględnieniu korekty na masę ciała) stwierdza się:

• Większe wchłanianie po podaniu doustnym
• Mniejszy klirens ogólnoustrojowy
• Mniejszą objętość dystrybucji

Klinicznie, różnice te mogą wpływać na ekspozycję i profil działania ondansetronu u pacjentek płci żeńskiej.²¹