Właściwości farmakodynamiczne leku olanzapina

Olanzapina jest złożonym lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, należącym do grupy farmakoterapeutycznej diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH03). Lek ten charakteryzuje się szerokim profilem oddziaływania na różne układy receptorowe, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania terapeutycznego. Profil receptorowy obejmuje oddziaływanie na:²

• Receptory serotoninowe: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Receptory dopaminowe: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M₁-M₅
• Receptory α₁-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H₁

W kontekście mechanizmu działania przeciwpsychotycznego szczególnie istotny jest fakt, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo in vitro do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂. Prawidłowość ta znajduje odzwierciedlenie również w badaniach in vivo, gdzie obserwowano większą aktywność leku wobec receptorów 5HT₂ w porównaniu do receptorów D₂. Ten profil oddziaływania receptorowego może tłumaczyć korzystny stosunek skuteczności do występowania działań niepożądanych, zwłaszcza w zakresie objawów pozapiramidowych, które są typowe dla klasycznych neuroleptyków działających głównie poprzez blokadę receptorów D₂.³

Wyniki badań elektrofizjologicznych

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji o selektywnym działaniu olanzapiny na szlaki dopaminergiczne. Wykazano, że lek selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność działania może wyjaśniać mniejsze ryzyko wywoływania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami motorycznymi, takich jak parkinsonizm polekowy czy dyskinezy.⁴

Właściwości w modelach behawioralnych

W modelach behawioralnych na zwierzętach olanzapina wykazywała typowe cechy leku przeciwpsychotycznego, osłabiając warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję. Ta ostatnia właściwość jest wskaźnikiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Warto podkreślić, że w odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach „anksjolitycznych”, co może świadczyć o dodatkowych właściwościach przeciwlękowych preparatu.⁵

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kliniczne z grupą kontrolną placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano istotnie statystycznie większą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych u osób leczonych olanzapiną.⁶

Ważnym aspektem terapeutycznym jest wpływ olanzapiny na objawy depresyjne, które często towarzyszą schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (wyjściowo średnio 16,6 punktu w Skali Depresji Montgomery-Asberg), przeprowadzono prospektywną analizę zmiany nastroju. Wykazała ona statystycznie istotną (-6,0 punktów) poprawę nastroju podczas leczenia olanzapiną w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów), przy wartości p=0,001.⁷

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Olanzapina wykazuje skuteczność zarówno w leczeniu ostrych epizodów manii, jak i w terapii podtrzymującej zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Po trzech tygodniach terapii pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, olanzapina była bardziej skuteczna niż placebo oraz walproinian semisodowy w redukcji objawów maniakalnych. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów, u których uzyskano remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁸

W terapii skojarzonej z lekami normotymicznymi, olanzapina również wykazuje korzystne działanie. Dodanie olanzapiny w dawce 10 mg do prowadzonej już przez co najmniej 2 tygodnie terapii litem lub walproinianem skutkowało większą poprawą objawów manii po 6 tygodniach w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.⁹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną. Po losowym przydzieleniu do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, którym był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Ponadto, olanzapina była istotnie statystycznie skuteczniejsza od placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁰

W innym 12-miesięcznym badaniu porównującym olanzapinę z litem w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między olanzapiną a litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹¹

Natomiast w 18-miesięcznym badaniu pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania terapii skojarzonej olanzapiną z litem albo olanzapiną z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, definiowanym zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹²

Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i pochodzą głównie z krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹³

Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała w porównaniu z osobami dorosłymi. Również zmiany stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów i prolaktyny były wyraźniejsze u młodzieży niż u dorosłych. Należy podkreślić, że nie ma wystarczających danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu ani bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹⁴

Informacje o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, które nie dostarczają pełnego obrazu profilu bezpieczeństwa leku w tej populacji.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych olanzapiny

Olanzapina, jako lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji, charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania opartym na antagonizmie wobec wielu receptorów, w tym serotoninowych, dopaminowych, cholinergicznych, adrenergicznych i histaminowych. Szczególnie istotna jest przewaga działania na receptory serotoninowe 5HT₂ nad dopaminowymi D₂, co przyczynia się do wysokiej skuteczności leku przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.

Skuteczność kliniczna olanzapiny została potwierdzona w leczeniu schizofrenii (redukcja zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych) oraz w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (leczenie epizodów manii oraz zapobieganie nawrotom). Lek wykazuje również działanie przeciwdepresyjne u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami pokrewnymi, co stanowi jego dodatkową zaletę terapeutyczną.

Zastosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ograniczone dane z badań klinicznych oraz obserwowane większe ryzyko przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych w tej grupie wiekowej w porównaniu z populacją dorosłych.