Właściwości farmakokinetyczne olanzapinu

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność w stosunku do olanzapiny w postaci tradycyjnych tabletek, zarówno pod względem szybkości jak i stopnia wchłaniania. Postać leku ulegająca rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana jako alternatywa dla konwencjonalnych tabletek.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu krwi jest osiągane po 5-8 godzinach od przyjęcia leku. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny. W dostępnych badaniach nie porównywano bezwzględnej biodostępności leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie około 93% w zakresie stężeń od 7 do 1000 ng/ml. Główne białka osocza, z którymi wiąże się olanzapina to albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina.³

Metabolizm

Metabolizm olanzapiny odbywa się w wątrobie na drodze dwóch głównych procesów: sprzęgania oraz utleniania. Głównym metabolitem krążącym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. W tworzeniu metabolitów uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za powstawanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że te metabolity charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego. Dlatego aktywność terapeutyczna preparatu zależy głównie od niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnym u zdrowych osób wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku i płci.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) okres półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji jest znacząco dłuższy w porównaniu z osobami młodszymi (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin). Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie klirensu leku u seniorów (17,5 l/godz. vs 18,2 l/godz. u osób młodszych). Należy podkreślić, że zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie wartości obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny wykazują różnice zależne od płci. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z mężczyznami (36,7 vs 32,3 godziny) oraz zmniejszony klirens leku (18,9 l/godz. u kobiet wobec 27,3 l/godz. u mężczyzn). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w dawkach 5-20 mg jest porównywalny w grupie kobiet (n=467) i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) nie wykazano istotnych statystycznie różnic w porównaniu z osobami zdrowymi w zakresie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (37,7 godz. vs 32,4 godz.) ani klirensu leku (21,2 l/godz. vs 25,0 l/godz.). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów.<sup data-drug="Olanzapin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%).⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (zarówno u mężczyzn jak i kobiet) średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy (38,6 godz. vs 30,4 godz.), natomiast klirens jest zmniejszony (18,6 l/godz. vs 27,7 l/godz.).¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Różnice etniczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami.¹²

Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są generalnie podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne między młodzieżą a dorosłymi, które mogą mieć wpływ na wyższą ekspozycję u młodzieży, obejmują mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży.¹³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych olanzapinu