Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Dane przedkliniczne dotyczące olanzapiny obejmują kompleksowe badania toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę wpływu na układ hematologiczny, badania reprodukcyjne oraz testy mutagenności i rakotwórczości. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa klinicznego leku.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny obserwowano objawy typowe dla silnie działających neuroleptyków. Charakterystycznymi objawami były: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych przez okres do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów i psów, główne obserwowane efekty obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem obserwowano rozwój tolerancji na efekt hamujący aktywność OUN. Przy stosowaniu wysokich dawek odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano przemijające działania związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

W badaniach na wszystkich testowanych gatunkach zwierząt zaobserwowano wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast inne efekty związane z reprodukcją. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co odpowiada trzykrotności dawki maksymalnej u człowieka).⁸

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

Olanzapina została dokładnie przebadana pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Wyniki standardowych testów, w tym testów mutacji w komórkach bakterii oraz testów u ssaków in vitro i in vivo, wykazały brak działania mutagennego lub klastogennego badanej substancji.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników długoterminowych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Zestawienie dawek toksycznych i efektów biologicznych