Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Oekolp (krem dopochwowy)

Leczenie objawów menopauzy za pomocą hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) powinno być wdrażane wyłącznie wtedy, gdy objawy istotnie obniżają jakość życia pacjentki. W każdym przypadku należy przeprowadzać staranną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku, a leczenie kontynuować tylko dopóty, dopóki korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niższy poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich korzystniejszy niż u starszych pacjentek.¹

Badanie lekarskie i wizyty kontrolne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu lekarskiego, włącznie z wywiadem rodzinnym. Badanie fizykalne (z uwzględnieniem miednicy i piersi) powinno uwzględniać informacje uzyskane z wywiadu oraz przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące leczenia. W trakcie terapii zaleca się wizyty kontrolne dostosowane indywidualnie do potrzeb pacjentki. Kobiety powinny zostać poinstruowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają konsultacji lekarskiej. Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe (np. mammografia), należy wykonywać zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.²

Stany wymagające nadzoru medycznego

W przypadku obecności, wcześniejszego wystąpienia lub zaostrzenia podczas ciąży albo wcześniejszego leczenia hormonalnego, następujących stanów, pacjentka powinna pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Należy pamiętać, że podczas stosowania produktu Oekolp może nastąpić nawrót lub zaostrzenie następujących stanów:³

• Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza⁴
• Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych⁵
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia⁶
• Nadciśnienie tętnicze⁷
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)⁸
• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez⁹
• Kamica żółciowa¹⁰
• Migrena lub ciężki ból głowy¹¹
• Toczeń rumieniowaty układowy¹²
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie¹³
• Padaczka¹⁴
• Astma¹⁵
• Otoskleroza¹⁶

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Leczenie produktem Oekolp należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów:¹⁷

• Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby¹⁸
• Znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi¹⁹
• Wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym²⁰
• Ciąża²¹

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium wzrasta w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas.²²

Podczas stosowania produktu Oekolp ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego przy aplikacji dwa razy w tygodniu, dlatego dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane.²³

Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo nie jest w pełni określone. Z tego powodu, przy ponownym zastosowaniu produktu Oekolp, leczenie powinno być kontrolowane przez lekarza przynajmniej raz w roku.²⁴

Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Oekolp u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, zwłaszcza gdy wiadomo, że przetrwały u nich ogniska endometriozy.²⁵

W przypadku wystąpienia krwawienia lub plamienia w dowolnym momencie leczenia, należy zdiagnozować jego przyczynę, co może wymagać przeprowadzenia biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.²⁶

Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 0,5 mg estriolu i nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to wzrasta wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko dotyczy głównie mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów.²⁷

Zagrożenia związane z HTZ

Opisane poniżej zagrożenia dotyczą głównie ogólnoustrojowego stosowania HTZ i w mniejszym stopniu odnoszą się do produktu Oekolp, krem dopochwowy, w którego przypadku ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego przy stosowaniu dwa razy w tygodniu. Należy jednak wziąć pod uwagę te zagrożenia w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania produktu Oekolp.²⁸

Rak piersi

Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów dopochwowo. Nie ustalono jednak, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi.²⁹

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo. Zwiększone ryzyko uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania HTZ i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu.³⁰

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Ogólnoustrojowa HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.³¹

U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek.³²

Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują:

• Przyjmowanie estrogenów
• Zaawansowany wiek
• Rozległy zabieg chirurgiczny
• Dłuższe unieruchomienie
• Otyłość (BMI > 30 kg/m²)
• Ciąża lub okres poporodowy
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• Choroby nowotworowe

Nie ma jednoznacznego stanowiska co do możliwej roli żylaków w ŻChZZ.³³

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentek po zabiegach operacyjnych, należy wdrożyć odpowiednie środki profilaktyki przeciwzakrzepowej po operacji. Jeśli po planowanym zabiegu operacyjnym konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ na 4-6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.³⁴

Jeśli wskazaniem do stosowania produktu Oekolp jest terapia przed- i pooperacyjna, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.³⁵

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można rozważyć badania przesiewowe po dokładnym omówieniu ich ograniczeń (badania wykrywają tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii niezwiązanej z zakrzepicą u członków rodziny lub gdy zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).³⁶

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ.³⁷

Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt Oekolp powinien być natychmiast odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).³⁸

Choroba niedokrwienna serca

Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ ogólnoustrojową.³⁹

Udar niedokrwienny

HTZ w postaci samych estrogenów stosowana ogólnoustrojowo wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani czasem od wystąpienia menopauzy, jednak ponieważ podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem.⁴⁰

Inne stany wymagające uwagi

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, dlatego pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny być uważnie monitorowane.⁴¹

Pacjentki z hipertriglicerydemią w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania podczas stosowania estrogenowej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego wzrostu stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem.⁴²

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.⁴³

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego hormonu tarczycy mierzonego stężeniem jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).⁴⁴

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65. roku życia.⁴⁵

Produkt Oekolp nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.⁴⁶

Jednoczesne stosowanie leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zaobserwowano istotnie częstsze zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) do wartości 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) u pacjentek przyjmujących leki zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na wirusowe zapalenie wątroby typu C.⁴⁷

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych i interakcji z materiałami

W przypadku stosowania prezerwatyw z lateksu w trakcie leczenia za pomocą kremu Oekolp może wystąpić zmniejszenie ich wytrzymałości, a co za tym idzie – obniżenie skuteczności ochrony.⁴⁸

Krem Oekolp zawiera glikol propylenowy, który może powodować podrażnienie skóry.⁴⁹