Właściwości farmakodynamiczne dorzolamidu

Chlorowodorek dorzolamidu, substancja czynna leku Nodom (20 mg/ml, krople do oczu, roztwór), należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów anhydrazy węglanowej, stosowanych w leczeniu jaskry i zwężających źrenice. Zgodnie z klasyfikacją ATC produkt oznaczony jest kodem S01EC03.¹

Mechanizm działania

Anhydraza węglanowa (CA) stanowi enzym występujący w wielu tkankach organizmu, w tym również w strukturach oka. U ludzi enzym ten występuje w postaci licznych izoenzymów, spośród których najbardziej aktywnym jest anhydraza węglanowa II (CA-II). Izoenzym ten znajduje się głównie w krwinkach czerwonych, ale obecny jest również w innych tkankach. Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka skutkuje zmniejszeniem wydzielania cieczy wodnistej, co prowadzi do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP).²

Nodom zawiera chlorowodorek dorzolamidu, który jest silnym inhibitorem ludzkiej anhydrazy węglanowej II. Po miejscowym podaniu do oka, dorzolamid efektywnie obniża podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od tego, czy jest ono związane z jaskrą, czy nie. Istotnym jest fakt, że zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe stanowi główny czynnik ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego i utraty pola widzenia.³

Ważną cechą dorzolamidu jest jego korzystny profil działania – substancja ta nie wywołuje zwężenia źrenicy i obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe nie powodując działań niepożądanych, takich jak ślepota nocna czy kurcz akomodacji. Dodatkowo dorzolamid wykazuje minimalny wpływ na parametry układu krążenia – ma nieznaczny wpływ lub nie wpływa w ogóle na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze.⁴

Synergistyczne działanie z lekami beta-adrenolitycznymi

Warto zauważyć, że leki beta-adrenolityczne stosowane miejscowo również zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez redukcję wydzielania cieczy wodnistej, jednak mechanizm ich działania różni się od mechanizmu dorzolamidu. Badania kliniczne wykazały, że dołączenie dorzolamidu do beta-adrenolityku stosowanego miejscowo prowadzi do dodatkowego zmniejszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podobny efekt synergistyczny obserwowano podczas jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków i doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u pacjentów dorosłych

Przeprowadzone obszerne badania kliniczne, trwające do jednego roku, u pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem ocznym, potwierdziły skuteczność dorzolamidu w następujących schematach dawkowania:⁶

• trzy razy na dobę w monoterapii (u pacjentów z początkowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥23 mmHg)
• dwa razy na dobę jako leczenie uzupełniające w połączeniu z beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu (u pacjentów z początkowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥22 mmHg)

Udowodniono, że działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe utrzymywało się przez całą dobę i pozostawało stabilne podczas długotrwałego stosowania zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Porównanie skuteczności z innymi lekami przeciwjaskrowymi wykazało, że efektywność dorzolamidu w długotrwałym stosowaniu w monoterapii była porównywalna z betaksololem i nieco mniejsza w porównaniu z tymololem.⁷

Co istotne, dorzolamid stosowany jako lek uzupełniający w połączeniu z beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu powodował dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, porównywalne z efektem osiąganym przy stosowaniu 2% pilokarpiny podawanej cztery razy na dobę.⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo dorzolamidu u pacjentów pediatrycznych oceniano w wieloośrodkowym, trzymiesięcznym badaniu z podwójną ślepą próbą i aktywną kontrolą. Badanie przeprowadzono u 184 pacjentów (w tym 122 stosujących dorzolamid) w wieku od 1 tygodnia do poniżej 6 lat z jaskrą lub zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (początkowe ciśnienie wewnątrzgałkowe ≥22 mmHg).⁹

U około połowy pacjentów z obu grup terapeutycznych rozpoznano jaskrę wrodzoną. Innymi chorobami przyczynowymi w badanej populacji były zespół Sturge’a-Webera, dysgenezja mezenchymalna naczyniówkowo-rogówkowa oraz brak soczewki.¹⁰

W obu kohortach wiekowych około 70 pacjentów było poddanych leczeniu przez co najmniej 61 dni, a około 50 pacjentów kontynuowało terapię przez 81-100 dni. W przypadku niewystarczającej kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego przy monoterapii dorzolamidem lub tymololem, dokonywano zmiany schematu leczenia metodą otwartą:¹¹

• 30 pacjentom w wieku poniżej 2 lat podawano jednocześnie tymolol w 0,25% roztworze tworzącym żel jeden raz na dobę oraz 2% roztwór dorzolamidu trzy razy na dobę¹²
• 30 pacjentom w wieku ≥2 lat podawano 2% roztwór dorzolamidu z 0,5% roztworem tymololu dwa razy na dobę¹³

Wyniki badań klinicznych w populacji pediatrycznej

Badanie u pacjentów pediatrycznych nie wykazało istnienia dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa stosowania dorzolamidu. Obserwowane działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku miały głównie charakter miejscowy i obejmowały niezbyt poważne działania w obrębie oczu, takie jak pieczenie, kłucie, ból w miejscu wkroplenia i ból oka – występowały one u 26% pacjentów (20% w grupie przyjmującej dorzolamid w monoterapii).¹⁴

U niewielkiego odsetka pacjentów (poniżej 4%) odnotowano obrzęk lub zmętnienie rogówki. Częstość występowania reakcji miejscowych była porównywalna z częstością obserwowaną w przypadku leku porównawczego.¹⁵

Istotną obserwacją z badań po wprowadzeniu leku do obrotu było występowanie kwasicy metabolicznej u bardzo młodych pacjentów, zwłaszcza z niedojrzałymi nerkami i/lub zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Wyniki dotyczące skuteczności stosowania dorzolamidu u dzieci sugerują, że średnie zmniejszenie początkowego ciśnienia wewnątrzgałkowego było porównywalne ze średnim zmniejszeniem obserwowanym u pacjentów otrzymujących tymolol, pomimo zaobserwowanych nieznacznie korzystniejszych wartości liczbowych dla tymololu.¹⁷

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dłuższe badania skuteczności dorzolamidu (trwające ponad 12 tygodni) w populacji pediatrycznej.¹⁸