Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Naxalgan 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina, substancja czynna preparatu Naxalgan, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę tolerancji leku, potencjalnej toksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału karcynogennego.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jednakże w badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych prowadzonych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się poprzez:

• zmniejszenie aktywności motorycznej
• nadmierną aktywność
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Te efekty były zależne od dawki.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach dotyczących długotrwałej ekspozycji na pregabalinę zaobserwowano istotne zmiany w siatkówce oka. U starszych szczurów albinotycznych, po narażeniu na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych, często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Efekt ten był zależny od dawki i czasu ekspozycji.³

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów czy królików. Toksyczny wpływ na płody szczurów i królików obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających te stosowane u ludzi.⁴

W badaniach oceniających toksyczność prenatalną i pourodzeniową stwierdzono, że pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie przewyższającej maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Zaobserwowano przejściowy, niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze oraz parametry nasienia, który występował jedynie przy ekspozycji znacznie wyższej niż terapeutyczna lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, zaobserwowane zmiany uznano za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny pregabaliny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wskazują jednoznacznie, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷

Badania karcynogenności

Dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny przeprowadzono u szczurów i myszy. U szczurów nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nowotworów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy wyższych poziomach ekspozycji stwierdzono zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).⁹

Analiza mechanizmów powstawania tych nowotworów u myszy wskazuje na niegenotoksyczny charakter działania pregabaliny związany ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i powiązaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, podobnych zmian w płytkach krwi nie obserwowano u szczurów ani u ludzi w badaniach krótkoterminowych i ograniczonych badaniach długoterminowych. Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów wskazujących na podobne ryzyko u ludzi.¹⁰

Badania u młodych zwierząt

Porównano profil toksyczności pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów. Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami, jednak stwierdzono, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie leku.¹¹

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące efekty:

• objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• przejściowe zahamowanie tempa przyrostu masy ciała

¹²

Wpływ na cykl rozrodczy odnotowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. Ponadto, u młodych szczurów poddanych działaniu dawki ponad dwukrotnie przekraczającej ekspozycję u ludzi, odnotowano osłabioną reakcję na bodźce dźwiękowe 1-2 tygodnie po ekspozycji. Jest to istotne, ponieważ efekt ten nie był już widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹³