Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny – charakterystyka ogólna

Pregabalina charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który jest podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u osób z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka leku wykazuje cechy liniowości w zalecanym zakresie dawek dobowych, a międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są stosunkowo niewielkie (poniżej 20%). Dzięki temu parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek wielokrotnych można przewidzieć na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Naxalgan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Wchłanianie i biodostępność

Pregabalina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po dawkach wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, pozostaje niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Po rozpoczęciu regularnego podawania leku stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko – po 24 do 48 godzinach.²

Spożywanie posiłków podczas przyjmowania pregabaliny wpływa na szybkość jej wchłaniania. Podawanie leku wraz z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o około 25-30% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że mimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, przyjmowanie leku z pokarmem nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja w organizmie

Pregabalina po podaniu doustnym wykazuje stosunkowo niewielką objętość dystrybucji. U ludzi pozorna objętość dystrybucji leku wynosi około 0,56 l/kg. Istotną właściwością farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat zdolności pregabaliny do przenikania przez bariery biologiczne. Wykazano, że lek przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co jest istotne dla jego działania na ośrodkowy układ nerwowy. Ponadto, pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku samic szczurów w okresie laktacji.⁵

Metabolizm

Pregabalina wykazuje bardzo ograniczony metabolizm w organizmie ludzkim, co jest istotną cechą jej profilu farmakokinetycznego. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, aż 98% radioaktywności wykrywanej w moczu stanowiła niezmieniona pregabalina. Głównym metabolitem jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% podanej dawki.⁶

Dodatkową cechą dotyczącą metabolizmu jest brak przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pregabaliny z organizmu jest wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują ścisłą zależność od klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Ze względu na istotny udział nerek w eliminacji leku, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu wymagane jest odpowiednie dostosowanie dawki. Podobnie, po zabiegu hemodializy, podczas którego stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50% (po 4-godzinnym zabiegu), należy podać dodatkową dawkę leku.⁹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu, co eliminuje potrzebę dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co oznacza, że u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową dochodzi do proporcjonalnego zmniejszenia usuwania leku z organizmu. Ta zależność stanowi podstawę do modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających farmakokinetykę pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jej wpływ na losy leku w organizmie powinien być minimalny. Wynika to z faktu, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W związku z tym, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Uzyskane dane pozwoliły określić kilka istotnych parametrów:¹³

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu (tmax) po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹⁴
• Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki w każdej z badanych grup wiekowych.¹⁵
• U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o wyższej masie ciała, co wynikało z 43% większego klirensu skorygowanego względem masy ciała.¹⁶
• Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio:
  • od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
  • od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

  ¹⁷

Analiza farmakokinetyczna w populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała znacząco wpływa na pozorną objętość dystrybucji leku. Co ważne, zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁸

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie została dotychczas określona.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny. Zjawisko to jest związane z typowym dla procesu starzenia się zmniejszeniem klirensu kreatyniny. W konsekwencji, u pacjentów geriatrycznych, u których doszło do związanego z wiekiem upośledzenia funkcji nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²⁰

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, które były co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stosowano dawkę 150 mg podawaną co 12 godzin, co stanowiło łącznie 300 mg na dobę. Wyniki badania wskazują, że laktacja ma niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na farmakokinetykę pregabaliny.²¹

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka, jaką może przyjąć dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka wynoszącego 150 ml/kg masy ciała/dobę), zależy od dawki przyjmowanej przez matkę i wynosi:²²

• 0,31 mg/kg masy ciała/dobę dla matki przyjmującej 300 mg pregabaliny na dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała/dobę dla matki przyjmującej maksymalną dawkę 600 mg na dobę

Warto zauważyć, że te szacunkowe ilości pregabaliny, które może przyjąć dziecko z mlekiem matki, stanowią około 7% całkowitej dawki dobowej przyjętej przez matkę, po przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²³

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych pregabaliny