Właściwości farmakodynamiczne
Naxalgan 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Naxalgan

Pregabalina, substancja czynna leku Naxalgan, jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Pod względem farmakoterapeutycznym należy do grupy leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych pod kodem ATC: N02BF02.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest wiązanie się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę potencjału błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzez takie oddziaływanie pregabalina moduluje przepływ jonów wapnia, co przekłada się na jej działanie przeciwbólowe i przeciwdrgawkowe.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Pregabalina wykazuje potwierdzoną skuteczność w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanego z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Ocenę skuteczności pregabaliny prowadzono w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, z których część trwała do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID), a inne do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Wyniki potwierdziły, że profile bezpieczeństwa i skuteczności były porównywalne dla obu schematów dawkowania.⁴

Istotne klinicznie działanie przeciwbólowe pregabaliny pojawia się szybko – zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, a efekt utrzymywał się przez cały okres badania, który trwał do 12 tygodni, zarówno w przypadku bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazała, że zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% w stosowanych skalach oceny bólu uzyskano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu z 18% pacjentów przyjmujących placebo. Wśród pacjentów, którzy nie doświadczali senności jako działania niepożądanego, poprawę taką zaobserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów na placebo. Z kolei w grupie pacjentów zgłaszających senność, odsetek ten był jeszcze wyższy i wynosił 48% dla pregabaliny wobec 16% dla placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne wykazało, że u 22% pacjentów leczonych pregabaliną uzyskano poprawę o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił tylko 7%.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona z pregabaliną została oceniona w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których lek podawano zarówno według schematu BID, jak i TID. Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Efekt terapeutyczny w postaci zmniejszenia częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwpadaczkowego pregabaliny.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej poniżej 12 roku życia nie zostały jednoznacznie określone parametry skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pregabaliny jako leku wspomagającego w terapii padaczki. Przeprowadzone badania farmakokinetyki i tolerancji u młodszych pacjentów (od 3 miesięcy do 16 lat) z napadami padaczkowymi częściowymi (n=65) wykazały profil działań niepożądanych podobny do obserwowanego u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań z udziałem dzieci i młodzieży, w tym 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (295 pacjentów w wieku 4-16 lat), 14-dniowe badanie kontrolowane placebo (175 pacjentów w wieku 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oraz dwa roczne badania otwarte oceniające bezpieczeństwo (z udziałem 54 i 431 pacjentów w wieku 3 miesiące-16 lat). Wyniki tych badań wskazały na częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu z populacją dorosłych, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 4-16 lat, pacjentów przydzielono do trzech grup: otrzymujących pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Wyniki wykazały, że co najmniej 50% redukcję liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych uzyskano u:

• 40,6% pacjentów w grupie przyjmującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (różnica istotna statystycznie w porównaniu z placebo, p = 0,0068)
• 29,1% pacjentów w grupie przyjmującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo, p = 0,2600)
• 22,6% pacjentów otrzymujących placebo

Wyniki te wskazują na zależność efektu przeciwpadaczkowego od dawki pregabaliny.¹²

W innym 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u bardzo młodych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano pregabalinę w dawkach 7 mg/kg mc./dobę, 14 mg/kg mc./dobę lub placebo. Mediana całodobowej częstości napadów przed leczeniem i podczas wizyty końcowej wynosiła:

Statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów częściowych odnotowano wyłącznie w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej 7 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano istotnej poprawy.¹³

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC – Primary Generalized Tonic-Clonic), obejmującym 219 uczestników w wieku 5-65 lat (w tym 66 pacjentów pediatrycznych w wieku 5-16 lat), stosowano terapię wspomagającą pregabaliną w dawkach 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę), 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był porównywalny we wszystkich grupach i wynosił: 41,3% dla dawki 5 mg/kg mc./dobę, 38,9% dla dawki 10 mg/kg mc./dobę oraz 41,7% w grupie placebo.¹⁴

Monoterapia w padaczce

Pregabalina została oceniona jako monoterapia w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano schemat dawkowania BID. Nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w osiągnięciu zdefiniowanego pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednak oba leki charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD – Generalized Anxiety Disorder) oceniano w licznych badaniach klinicznych:

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów, zawierającym 6-miesięczną fazę prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwlękowego pregabaliny.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, istotną poprawę kliniczną, definiowaną jako zmniejszenie o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od początku do zakończenia badania, uzyskano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu z 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Wpływ na funkcje wzrokowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono niewyraźne widzenie jako działanie niepożądane. Objaw ten ustępował zazwyczaj w miarę kontynuacji leczenia, co wskazuje na rozwój tolerancji na ten efekt.¹⁸

Kompleksowa ocena funkcji wzrokowych została przeprowadzona w kontrolowanych badaniach klinicznych u ponad 3600 pacjentów. Badania obejmowały ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia oraz badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy. Wyniki wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzone u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Dane te wskazują, że pregabalina może mieć niewielki wpływ na funkcje wzrokowe, przy czym częstość występowania zmian w badaniu dna oka była nawet nieco niższa niż w grupie placebo.¹⁹