Wprowadzenie do farmakokinetyki gadobenianu dimegluminy

MultiHance zawiera kwas gadobenowy w postaci soli dimegluminy (gadobenian dimegluminy) w stężeniu 529 mg/ml, co odpowiada 0,5 mmol/ml. Każdy 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 334 mg kwasu gadobenowego oraz 195 mg megluminy. Ten gadolinowy środek kontrastowy o budowie liniowej charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany w różnych populacjach pacjentów.¹

Model farmakokinetyczny i parametry czasowe

Farmakokinetyka gadobenianu dimegluminy została opisana przy użyciu modelu zaniku dwuwykładniczego. Charakteryzuje się ona określonymi parametrami czasowymi, które odzwierciedlają przebieg dystrybucji i eliminacji leku w organizmie. Okres półtrwania dla pozornej dystrybucji mieści się w zakresie od 0,085 do 0,117 godziny (około 5-7 minut), natomiast okres półtrwania dla eliminacji wynosi od 1,17 do 1,68 godziny (około 70-101 minut). Te stosunkowo krótkie okresy półtrwania wskazują na szybką dystrybucję i eliminację leku z organizmu.²

Dystrybucja w organizmie

Całkowita pozorna objętość dystrybucji gadobenianu dimegluminy mieści się w granicach od 0,170 do 0,248 l/kg masy ciała. Ten zakres wskazuje, że składnik aktywny jest głównie rozmieszczony w osoczu oraz w przestrzeni pozakomórkowej. Ograniczona objętość dystrybucji potwierdza, że substancja nie przenika znacząco do tkanek i pozostaje głównie w przestrzeni płynowej organizmu.³

W normalnych warunkach fizjologicznych jon gadobenianowy nie przekracza nieuszkodzonej bariery krew-mózg. Jednakże w przypadku jej przerwania lub w obecności patologicznego unaczynienia, substancja ma możliwość gromadzenia się w zmienionych chorobowo miejscach, co wykorzystywane jest w diagnostyce obrazowej.⁴

Eliminacja i klirensy

Jon gadobenianowy jest szybko eliminowany z osocza i wydalany z organizmu głównie dwiema drogami: nerkową i żółciową, z wyraźną przewagą drogi nerkowej. Parametry klirensu wskazują na efektywny proces usuwania substancji z organizmu:⁵

• Całkowity klirens osoczowy: 0,098-0,133 l/h kg masy ciała
• Klirens nerkowy: 0,082-0,104 l/h kg masy ciała

Wartości te wskazują, że gadobenian dimegluminy jest eliminowany przede wszystkim na drodze przesączania kłębuszkowego, co tłumaczy dużą zależność wydalania od funkcji nerek.⁶

Proporcje wydalania

Jon gadobenianowy jest wydalany w postaci niezmienionej, co oznacza brak istotnego metabolizmu w organizmie. W ciągu 24 godzin od podania:⁷

• 78%-94% wstrzykniętej dawki jest wydalane z moczem
• 2%-4% dawki pojawia się w kale

Farmakokinetyka u populacji pediatrycznej

Populacyjna analiza farmakokinetyczna została przeprowadzona na próbie 80 osób, w tym 40 dorosłych zdrowych ochotników i 40 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 47 lat. Badanie wykazało, że kinetyka gadolinu u pacjentów do 2. roku życia może być opisana modelem dwukompartmentowym uwzględniającym standardowy współczynnik allomeryczny oraz klirens kreatyniny jako współzmienną wpływającą na klirens gadolinu.⁸

Parametry farmakokinetyczne u dzieci

Parametry farmakokinetyczne w przeliczeniu na masę ciała dorosłej osoby są zgodne z wcześniej zaobserwowanymi wartościami dla produktu MultiHance i odpowiadają oczekiwanej fizjologii dystrybucji i eliminacji:⁹

• Dystrybucja do płynu pozakomórkowego: około 15 l u dorosłego (0,21 l/kg)
• Eliminacja na drodze przesączania kłębuszkowego: około 130 ml osocza na minutę u osoby dorosłej (7,8 l/h lub 0,11 l/h/kg)

U młodszych pacjentów klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się stopniowo, co jest związane z mniejszą powierzchnią ciała. Efekt ten jest w znacznej mierze spowodowany przez normalizację parametrów farmakokinetycznych dla danej masy ciała.¹⁰

Dawkowanie w populacji pediatrycznej

Analizy farmakokinetyczne wskazują, że dawkowanie produktu MultiHance oparte na przeliczaniu na masę ciała u dzieci zapewnia podobną ekspozycję układową (mierzoną jako pole pod krzywą, AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) jak u dorosłych. Potwierdza to brak konieczności zmiany schematu dawkowania dla populacji pediatrycznej powyżej 2. roku życia.¹¹

Liniowa zależność farmakokinetyczna

Ważną cechą farmakokinetyki gadobenianu dimegluminy jest liniowa zależność między podaną dawką a stężeniem w osoczu oraz polem pod krzywą (AUC). Oznacza to, że w badanym zakresie dawek, parametry te zmieniają się proporcjonalnie do dawki, co ułatwia przewidywanie ekspozycji na lek przy różnych dawkach.¹²

Właściwości fizykochemiczne i biologiczne

MultiHance jest przezroczystym roztworem wodnym dostarczanym w bezbarwnych fiolkach. Charakteryzuje się następującymi parametrami fizykochemicznymi:¹³

• Osmolalność w temperaturze 37°C: 1970 mOsm/kg
• Lepkość w temperaturze 37°C: 5,3 mPa.s

Odkładanie gadolinu w organizmie

Gadobenian dimegluminy, jako gadolinowy środek kontrastowy o budowie liniowej, podlega szczególnym mechanizmom zachowania się w organizmie. Badania wykazały, że po narażeniu na tego typu środki gadolin może odkładać się w organizmie, w tym w mózgu oraz w innych tkankach i narządach.¹⁴

W przypadku gadolinowych środków kontrastowych o budowie liniowej, do których należy gadobenian dimegluminy, odkładanie gadolinu może prowadzić do zależnego od dawki wzmocnienia intensywności sygnału w obrazie T1-zależnym w mózgu. Zjawisko to jest szczególnie widoczne w określonych strukturach mózgu:¹⁵

• jądro zębate
• gałka blada
• wzgórze

Intensywność sygnału zwiększa się wraz z kumulacją gadolinu, a dane niekliniczne wskazują, że gadolin może być uwalniany z gadolinowych środków kontrastowych o budowie liniowej, co może wpływać na jego dalsze losy w organizmie.¹⁶

Podsumowanie dostępności farmaceutycznej

MultiHance jest dostępny w różnych wielkościach opakowań zawierających określone ilości substancji czynnej:¹⁷

Każda fiolka zawiera roztwór o stężeniu 529 mg/ml (0,5 mmol/ml) gadobenianu dimegluminy, co odpowiada 334 mg/ml kwasu gadobenowego oraz 195 mg/ml megluminy.¹⁸