Właściwości farmakokinetyczne
Montelukast Sandoz 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Właściwości farmakokinetyczne montelukastu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które zostały szczegółowo zbadane zarówno u pacjentów dorosłych, jak i pediatrycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku.^[1]

Wchłanianie montelukastu

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku dorosłych pacjentów przyjmujących na czczo tabletki powlekane 10 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po upływie 3 godzin (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi 64%, przy czym standardowy posiłek nie wywiera istotnego wpływu na biodostępność ani na wartość Cmax po podaniu doustnym.^[2]

W przypadku podania osobom dorosłym tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg na czczo, wartość Cmax jest osiągana po 2 godzinach. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, jednak spożycie standardowego posiłku zmniejsza ją do 63%.^[3]

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat otrzymujących na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu jest osiągane po 2 godzinach. Warto zauważyć, że średnia wartość Cmax jest o 66% większa w porównaniu z wartością obserwowaną u osób dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg, natomiast średnia wartość Cmin jest mniejsza.^[4]

Porównanie biorównoważności form farmaceutycznych wykazało, że u osób dorosłych granulat 4 mg oraz tabletka do rozgryzania i żucia o mocy 4 mg podane na czczo są biorównoważne. Z kolei u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat maksymalne stężenie montelukastu po podaniu granulatu o mocy 4 mg jest osiągane po 2 godzinach i jest prawie dwukrotnie większe niż u dorosłych otrzymujących tabletki o mocy 10 mg.^[5]

Istotnym aspektem jest wpływ pokarmu na wchłanianie montelukastu. Badania wykazały, że podanie granulatu z musem jabłkowym lub standardowym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę montelukastu. Wskazują na to porównywalne wartości AUC: 1225,7 ng·h/ml przy podaniu z musem jabłkowym wobec 1223,1 ng·h/ml bez musu, oraz 1191,8 ng·h/ml z posiłkiem bogatotłuszczowym wobec 1148,5 ng·h/ml bez takiego posiłku.^[6]

Dystrybucja montelukastu

Montelukast wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w kompartmencie naczyniowym.^[7]

Badania przeprowadzone na szczurach z wykorzystaniem montelukastu znakowanego radioizotopem wykazały minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto po 24 godzinach od podania dawki, stężenia znakowanego radioaktywnie leku były minimalne we wszystkich innych badanych tkankach, co sugeruje ograniczoną kumulację tkankową.^[8]

Metabolizm montelukastu

Montelukast podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci były poniżej progu wykrywalności, co sugeruje ich szybką eliminację.^[9]

W procesie metabolizmu montelukastu główną rolę odgrywa izoenzym CYP450 2C8. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP3A4 i 2C9. Badania z zastosowaniem itrakonazolu (inhibitora CYP3A4) wykazały, że nie zmienia on parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg na dobę, co potwierdza drugorzędną rolę CYP3A4 w metabolizmie tego leku.^[10]

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej dostarczyły dowodów, że montelukast w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamuje izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Istotny jest również fakt, że udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu ocenia się jako minimalny.^[11]

Wydalanie montelukastu

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po podaniu doustnej dawki montelukastu znakowanego radioizotopem, 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu.<sup data-drug="Montelukast Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min u zdrowych osób dorosłych. Po podaniu dawki doustnej montelukastu znakowanego radioizotopem 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a [12]

Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości biodostępności montelukastu po podaniu doustnym oraz dane dotyczące wydalania radioaktywności, można stwierdzić, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w eliminacji tego leku.^[13]

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Dostosowanie dawki montelukastu nie jest konieczne w następujących grupach pacjentów:

• osoby w podeszłym wieku^[14]
• pacjenci z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby^[15]
• pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań w tej grupie, to ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, przyjmuje się, że modyfikacja dawkowania nie jest konieczna^[16]

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), co stanowi istotne ograniczenie dla stosowania leku w tej grupie chorych.^{9 w skali Childa-Pugha).”>[17]}

Interakcje farmakokinetyczne

W kontekście interakcji farmakokinetycznych warto odnotować, że po podaniu dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Jednakże efekt ten nie występował podczas stosowania zalecanej dawki wynoszącej 10 mg raz na dobę.^[18]