Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Sandoz

W badaniach przedklinicznych oceniono bezpieczeństwo stosowania montelukastu poprzez analizę jego toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz działania fototoksycznego i rakotwórczego. Dane te są istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa montelukastu stosowanego w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności u zwierząt laboratoryjnych montelukast powodował niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, w tym: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zmianę stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawy działania toksycznego obejmowały: wzmożone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej. Efekty te obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17-krotnie większą niż ta, która występuje po zastosowaniu dawki klinicznej.²

U małp działania niepożądane występowały przy zastosowaniu dawek przekraczających 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej.³

W badaniach toksyczności ostrej nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów po jednorazowym podaniu montelukastu sodowego w dawkach do 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów). Ta maksymalna testowana dawka jest 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u dorosłych o masie ciała 50 kg.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż ta, która występuje po zastosowaniu dawek klinicznych. Odnotowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa w badaniu płodności samic szczura przy dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 69 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁵

W badaniach teratogenności przeprowadzonych na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁶

Badania wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka zwierząt, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁷

Potencjał mutagenny, fototoksyczność i rakotwórczość

Montelukast nie wykazywał działania fototoksycznego w zakresie promieniowania UVA, UVB i światła widzialnego przy dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej około 200 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej.⁸

W kompleksowych badaniach genotoksyczności montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo. Również w długoterminowych badaniach nie stwierdzono działania rakotwórczego u gryzoni, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku u ludzi.⁹