Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast LEK-AM 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści receptora leukotrienowego, co odzwierciedla jego mechanizm działania. Lek został sklasyfikowany według kodu ATC: R 03 DC 03, który wskazuje na jego zastosowanie w leczeniu chorób układu oddechowego.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są związkami o silnym działaniu prozapalnym należącymi do grupy eikozanoidów. Są one uwalniane z różnych komórek immunologicznych, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Jako istotne mediatory procesu zapalnego w astmie, związki te wykazują duże powinowactwo do receptorów leukotrienów cysteinylowych (CysLT).²

Receptory CysLT typu-1 (CysLT₁) występują w drogach oddechowych człowieka, głównie w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach. Ponadto receptory te można znaleźć również w innych komórkach prozapalnych, takich jak eozynofile i komórki macierzyste szpiku kostnego. Leukotrieny cysteinylowe są silnie powiązane z patofizjologią astmy oraz alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.³

W patofizjologii astmy działania zależne od leukotrienów obejmują szereg zjawisk, w tym:

• Skurcz oskrzeli
• Zwiększone wydzielanie śluzu
• Zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych
• Napływ eozynofilów do dróg oddechowych

W przypadku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, leukotrieny cysteinylowe są uwalniane z błony śluzowej nosa zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej po ekspozycji na alergen. Ich obecność przyczynia się do rozwoju objawów zapalenia. Badania prowokacyjne z zastosowaniem CysLT wykazały nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa.⁴

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, który charakteryzuje się wysokim powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że nawet niewielkie dawki montelukastu (5 mg) skutecznie hamują skurcz oskrzeli wywołany inhalacją LTD4.⁵

Efekty farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela po doustnym podaniu montelukastu obserwowano już po 2 godzinach od zastosowania. Efekt rozszerzenia oskrzeli wywołany przez β-agonistów ulegał dodatkowemu wzmocnieniu pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem skutecznie hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.⁶

Istotnym efektem farmakodynamicznym montelukastu jest jego wpływ na liczbę eozynofilów. W porównaniu z placebo, montelukast skutecznie zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W osobnym badaniu wykazano, że leczenie montelukastem znacząco redukowało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, co przekładało się na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁷

Skuteczność kliniczna w astmie u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg, podawany raz na dobę, wykazał istotną przewagę nad placebo w zakresie następujących parametrów:⁸

• Poprawa mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) – zmiana o 10,4% dla montelukastu vs 2,7% dla placebo względem wartości początkowej
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 l/min dla montelukastu vs 3,3 l/min dla placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o 26,1% dla montelukastu vs -4,6% dla placebo względem wartości początkowej

Ponadto, pacjenci leczeni montelukastem zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁹

Skuteczność w leczeniu skojarzonym

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że stosowanie montelukastu w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami przynosi dodatkowe korzyści kliniczne. Zaobserwowano następujące zmiany w porównaniu do monoterapii beklometazonem:¹⁰

• Procentowa zmiana FEV₁ względem wartości początkowej: 5,43% dla terapii skojarzonej (montelukast + beklometazon) vs 1,04% dla monoterapii beklometazonem
• Zmiana zużycia β-agonisty: -8,70% dla terapii skojarzonej vs 2,64% dla monoterapii beklometazonem

W porównawczym badaniu klinicznym montelukastu (10 mg raz na dobę) z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) stwierdzono, że montelukast zapewniał szybszą początkową odpowiedź na leczenie. Jednakże w dłuższej perspektywie (12-tygodniowy okres badania) beklometazon wykazał większą średnią skuteczność terapeutyczną. Porównanie efektów obu leków przedstawia się następująco:¹¹

• Zmiana FEV₁ względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Warto jednak podkreślić, że u znacznej części pacjentów terapia montelukastem przyniosła podobne korzyści kliniczne jak leczenie beklometazonem. Około 42% pacjentów stosujących montelukast osiągnęło poprawę FEV₁ o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie leczonej beklometazonem odsetek ten wynosił około 50%.¹²

Skuteczność w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów dorosłych w wieku 15 lat i starszych z astmą oraz współistniejącym sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.¹³

Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa obejmowała następujące parametry:

1. Objawy nosowe występujące w ciągu dnia:
   • Przekrwienie błony śluzowej nosa
   • Wodnisty wyciek z nosa
   • Kichanie
   • Swędzenie nosa
2. Objawy występujące w nocy:
   • Przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu
   • Trudności w zasypianiu
   • Liczba przebudzeń w ciągu nocy

Zarówno w ogólnej ocenie pacjentów, jak i lekarzy, zaobserwowano znamienną poprawę objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo. Należy zaznaczyć, że ocena skuteczności w leczeniu astmy nie była głównym celem tego badania.¹⁴

Skuteczność kliniczna u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę wykazał następujące efekty w porównaniu z placebo:¹⁵

• Znacząca poprawa czynności układu oddechowego:
  • Zmiana FEV₁: 8,71% dla montelukastu vs 4,16% dla placebo względem wartości początkowej
  • Zmiana porannego PEFR: 27,9 l/min dla montelukastu vs 17,8 l/min dla placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty: -11,7% dla montelukastu vs +8,2% dla placebo względem wartości początkowej

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych pacjentów z astmą montelukast wykazał znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w porównaniu z placebo. Efekty te utrzymywały się przez cały okres badania i obejmowały:¹⁶

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV₁ do wartości w granicach 5% wartości mierzonej przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo

Podobne efekty zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci:¹⁷

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV₁ do wartości w granicach 5% wartości mierzonej przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie montelukastu oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami, przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza skuteczność leku przez całą dobę.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy w porównaniu z placebo:¹⁹

• Zmiana FEV1: 8,55% dla montelukastu vs -1,74% dla placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% dla montelukastu vs 2,09% dla placebo względem wartości początkowej

Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność montelukastu w podgrupie pacjentów z astmą i nadwrażliwością na niesteroidowe leki przeciwzapalne.²⁰